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Vitamin D und Neoplasien

Aufgrund der vielfältigen Effekte von Vitamin D auf die Zellphysiologie und der große Vielfalt der betroffenen Gewebe kann eine Verbindung zu Neoplasien, die typischerweise durch Fehlregulation der Zellproliferation, Differenzierung und Apoptose charakterisiert sind, angenommen werden. Bereits 1980 wurde eine höhere Mortalität für das Kolonkarzinom in geographischen Regionen der Vereinigten Staaten mit geringem natürlichen Sonnenlicht beobachtet. Es wurde ein Vitamin D abhängiger Zusammenhang angenommen. Diese Hypothese wurde zusätzlich dadurch unterstützt, dass das solare UV-B durch die Photosynthese des Vitamin D mit der Krebsmortalität invers assoziiert ist, was in Studien von Grant et al. (1) gezeigt wurde.


Heute gibt es eine gute Evidenz für den Zusammenhang zwischen niedrigen 25(OH)D-Blutspiegel und verschiedenen Krebsarten. Die Ergebnisse der „Health Profession Follow-Up Study“ weisen auf das Spektrum der Malignome hin, die mit Vitamin D potentiell in einem Zusammenhang stehen (2). Das Spektrum geht über das Kolonkarzinom hinaus und schließt Speiseröhren-, Magen- und Pankreaskarzinome sowie hämatologische Erkrankungen wie Leukämien ein. Während des 14jährigen Beobachtungszeitraumes wurden 4286 Krebserkrankungen (außer auf das Organ beschränkter Prostatakrebs und Nichtmelanom-Hautkrebs) in der Studie erfasst. Die Gesamt-Krebsinzidenz fiel um 17% (multivariables relative Risiko = 0,83) und die Gesamt-Krebsmortalität um 29% (multivariables relative Risiko = 0,71) mit einem Anstieg des Plasma 25(OH)D um 25 nmol/l. Malignome des Gastrointestinaltraktes (Speiseröhre, Magen, Pankreas, Colon und Rektum) zeigten den stärksten Zusammenhang zum Plasma 25(OH)D. Ein Anstieg des Plasma 25(OH)D um 25 nmol/l erniedrigt die Inzidenz für Krebs des unteren Verdauungstraktes um 46% und die Mortalität für Krebs des Verdauungstraktes um 49%.

Tumorprogression und Überleben

Zahlreiche Studien haben über eine erhöhte Mortalität bei Krebspatienten mit niedrigem Serum/Plasma 25(OH)D berichtet. Beispielsweise starben in der norwegischen JANUS Studie mit 658 Patienten, davon mit Brustkrebs (n = 251), Kolonkarzinom (n = 52), Lungenkrebs (n = 210), Lymphomen (n = 145), 343 (86%) an Krebs (3). Patienten mit 25(OH)D-Spiegeln unter 46 nmol/l bei Diagnosestellung hatten eine kürzere Überlebenszeit. Im Vergleich der Pateinten im untersten Quartil des Serum 25(OH)D war das Risiko eines Krebstodes für Patienten im höchsten Quartil signifikant reduziert (HR = 0,36). Die Assoziation zwischen 25(OH)D-Spiegeln und Überlebenszeit war bei allen vier Krebsarten nachzuweisen. Im „Third National Health and Nutrition Examination Survey“ wurden 16818 Teilnehmer von 1988 – 1994 bis ins Jahr 2000 beobachtet (4). Insgesamt waren 536 Krebstodesfälle eingeschlossen, wobei die Krebsmortalität keine Beziehung zum initialen Vitamin D-Status des Gesamtkollektives zeigte (4). Eine neue systematische Übersichtsarbeit mit vorliegenden prospektiven Studien untersuchte den Zusammenhang zwischen 25(OH)D und Krebsmortalität sowie zwischen 25(OH)D und der Überlebenszeit der Krebspatienten (5). Trotz unterschiedlicher Ergebnisse zeigte die Mehrheit der Studien mit Krebspatienten eine inverse Beziehung zwischen zirkulierendem 25(OH)D und Mortalitätsrisiko. Bisher gibt es keine solide Evidenz für einen Zusammenhang hoher 25(OH)D-Spiegel und einer erhöhten Mortalität für irgendeine Krebsart. 

Vitamin D-Supplementation zur Prävention und Behandlung von Krebs

In Anbetracht des Zusammenhangs zwischen Vitamin D und verschiedenen Krebsarten stellt sich die Frage, ob die Vitamin D-Supplementation nützliche Effekte auf Tumorinzidenz, Progression und Überleben hat. Beispielsweise führen 2000 IU Vitamin D täglich über einen Behandlungszeitraum von 21 Monaten bei Männern mit metastasierendem Prostatakarzinom zu abnehmenden oder zumindest konstanten Konzentrationen des Prostata spezifischen Antigens (PSA) (6). Lappe et al. berichteten, dass Frauen, die eine tägliche Dosis von 1100 IU Vitamin D und 1500 mg Kalzium einnahmen, das Risiko nach 4 Jahren an Krebs zu erkranken um 66% senken konnten (7). Bisher wurden nur sehr wenige randomisierte Plazebo kontrollierte Studien publiziert, die den Effekt der Vitamin D-Supplementation auf das Krebsrisiko und die Mortalität untersucht haben. Ein Problem der meisten Vitamin D-Behandlungsstudien besteht darin, dass Vitamin D zusammen mit Kalzium verabreicht worden ist. Daher ist es fast unmöglich, irgendeinen potentiellen Effekt dem Vitamin D zuzuschreiben. Es werden Studien mit adäquateren Vitamin D-Dosierungen benötigt, um zu einem besseren Verständnis der Wirksamkeit der Vitamin D-Supplementation zur Prävention und Behandlung maligner Erkrankungen zu gelangen.

Vitamin D und bestimmte Krebsarten

Kolorekrales Karzinom
Das kolorektale Karzinom gehört zu den ersten soliden Tumorarten, die mit dem Vitamin D-Status in Zusammenhang gebracht worden sind. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Vitamin D in der Pathophysiologie des Kolonkarzinoms eine direkte Rolle spielt. In der “The Women’s Health Initiative“, einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studie mit 36282 postmenopausalen Frauen (8), die entweder Calcium mit Vitamin D oder einen Plazebo über durchschnittlich 7 Jahre erhielten, konnte jedoch nicht gezeigt werden, dass sich die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms in den beiden Studiengruppen signifikant unterschied.

Prostatakarzinom
Die WHO weist darauf hin, dass das Prostatakarzinom der zweithäufigste diagnostizierte Krebs bei Männern ist mit 903000 neuen Fällen jährlich. Es ist durch Labordaten sehr gut belegt, dass Vitamin D über ein Potential gegen das Prostatakarzinom verfügt. Es wird angenommen, dass die Antikrebs-Aktivität des Vitamin D hauptsächlich über seinen nukleären Rezeptor (VDR) vermittelt wird. In einer neuen Metaanalyse von 11 Beobachtungsstudien war das Prostatakarzinom jedoch nicht mit den Serumspiegeln des 25(OH)D assoziiert (9). Dennoch wird durch eine kürzlich publizierte große prospektive Studie die Hypothese gestützt, dass höhere Plasmaspiegel des 25(OH)D mit einem niedrigeren Risiko für das letale Prostatakarzinom assoziiert sind. Epidemiologische Studien konnten nicht übereinstimmend zeigen, dass Vitamin D eine Aktivität gegen das Prostatakarzinom besitzt, was kürzlich in einer Übersichtsarbeit untersucht wurde (10). Einige Studien zeigten, dass hohe Serumspiegel des Vitamin D – anstelle einer Senkung des Risikos- zu einem Anstieg des Risikos für die Entstehung des Prostatakarzinoms führen können (11), was möglicherweise auf eine unterschiedliche Expression von zwei Vitamin D metabolisierenden Enzymen (CYP27B1 und CYP24A1) in der Prostata, die durch Vitamin D, Androgene und andere Faktoren reguliert werden (10), zurückgeführt werden kann. Vor kurzem berichteten einige in vitro Studien über eine vielversprechende Aktivität von neuen Vitamin D-Analogen auf die Hemmung des invasiven Tumorzellwachstums. Der Einsatz des Vitamin D in der Therapie des Prostatakarzinoms kann Hyperkalziämien verursachen und die Verwendung von Analogen, die weniger hyperkalzämisch wirken, kann für die Therapie des Prostatakarzinoms eine potentielle Anwendung finden.

Brustkrebs
Die Rolle des Vitamin D ist hinsichtlich der Inzidenz und des Ausgangs des Brustkrebses umstritten. Die Variabilität des Endresultates ist teilweise auf die Variabilität der Brustkrebsarten zurückzuführen. Einige epidemiologische Studien haben auf die Verbindung zwischen niedrigen Vitamin D-Spiegeln und Brustkrebs hingewiesen. In einer neuen Metaanalyse wurde berichtet, dass das höchste Quintil des Plasma Vitamin D3 mit einer 45% Abnahme des Brustkrebsrisikos im Vergleich zum niedrigsten Quintil (12) assoziiert war. In einer anderen Metaanalyse wurde solch eine inverse Beziehung jedoch nicht gefunden (9).


Die Möglichkeit einer Behandlung des inflammatorischen Brustkrebses, einer besonders aggressiven Brustkrebsform, mit Vitamin D wird in einer anderen Studie vorgeschlagen (13). Es wird gezeigt, dass der Effekt der Vitamin D-Behandlung nur bei inflammatorischen Brustkrebszelllinien vorhanden ist, wenngleich der Vitamin D-Rezeptor in inflammatorischen und nichtinflammatorischen vorliegt. Daneben führt die Vitamin D-Behandlung dieser Zelllinien zu signifikant weniger experimentellen Metastasen des inflammatorischen Brustkrebses. In einer neueren Studie (14) wird darauf hingewiesen, dass eine vermehrte diätetische Zufuhr von Vitamin D und Kalzium scheinbar mit verringerten mammographischen Dichten assoziiert ist, einem der stärksten Risikofaktoren des Brustkrebses. In der Studie wird nahegelegt, dass malignes Brustgewebe insgesamt auf aktives 1,25(OH)2D reagiert, jedoch nicht auf den inaktiven Prämetaboliten 25(OH)D, was für die Vitamin D-Supplementation bei Brustkrebs eine Konsequenz haben könnte.

UV-Bestrahlung und Hautkrebs

Die solare und künstliche UV-Bestrahlung stellen die wichtigsten Risikofaktoren der Umwelt für die Entstehung des Nichtmelanom-Hautkrebses dar. Gleichzeitig ist der UV Schutz wichtig, um diese Krebserkrankungen zu vermeiden. Etwa 90% des vom Körper benötigten Vitamin D muss in der Haut mit Hilfe der UV-B Strahlung gebildet werden. Es ist nachgewiesen, dass ein kompletter Sonnenschutz einen Vitamin D-Mangel verursacht (15). Diese widersprüchlichen Folgen der Sonnenlichtbestrahlung stellen ein ernstes Dilemma dar, da eine große Zahl der experimentellen und epidemiologischen Studien eine inverse Assoziation zwischen dem Vitamin D-Status des Körpers und verschiedenen Erkrankungen gefunden haben. Gegenwärtig wird von den meisten Experten auf diesem Gebiet eine regelmäßige und moderate Sonnenlichtbestrahlung empfohlen, damit die nachteiligen und günstigen Effekte der UV Strahlung in einem vorteilhaften Verhältnis bleiben.

Es besteht kein Zweifel, dass die solare oder künstliche UV Strahlung mutagen wirkt und eine der Hauptursachen für die Entstehung von Nichtmelanom-Hautkrebs darstellt. Daher sollte eine übermäßige UV Bestrahlung vermieden werden, insbesondere der Sonnenbrand im Kindesalter (16). Damit dieses Ziel erreicht werden kann, ist die Anwendung von Sonnenschutzcremes sowie das Tragen von Schutzkleidung und Schutzbrillen entscheidend. Es ist jedoch wichtig zu erwähnen, dass die Empfehlungen von Gesundheitskampagnen zum Sonnenschutz eine ausgewogene Sicht auf die positiven und negativen Folgen der UV-Sonnenbestrahlung darstellen. Die Bestrahlung des Körpers in Badebekleidung mit Sonnenlicht in einer minimalen Erythemdosis (MED) ist mit der Einnahme von mindestens 10000 IU Vitamin D-Äquivalent. Holick schätzt, dass die Bestrahlung von weniger als 18% der Körperoberfläche (Hände, Arme und Gesicht) zwei bis dreimal wöchentlich, entsprechend einem Drittel bis einer Hälfte der MED (etwa 5 min bei Erwachsenen mit Hauttyp 2 in Boston im Juli zur Mittagszeit), im Frühjahr, Sommer und Herbst mehr als ausreichend ist. 

Referenzen

1.     Grant WB, Garland CF. The association of solar ultraviolet B (UVB) with reducing risk of cancer: multifactorial ecologic analysis of geographic variation in age-adjusted cancer mortality rates. Anticancer Res 2006;26:2687-99.
2.     Giovannucci E, Liu Y, Rimm EB, Hollis BW, Fuchs CS, Stampfer MJ, Willett WC. Prospective study of predictors of vitamin D status and cancer incidence and mortality in men. J Natl Cancer Inst 2006;98:451-9.
3.     Tretli S, Schwartz GG, Torjesen PA, Robsahm TE. Serum levels of 25-hydroxyvitamin D and survival in Norwegian patients with cancer of breast, colon, lung, and lymphoma: a population-based study. Cancer Causes Control 2012;23:363-70.
4.     Freedman DM, Looker AC, Chang SC, Graubard BI. Prospective study of serum vitamin D and cancer mortality in the United States. J Natl Cancer Inst 2007;99:1594-602.
5.     Pilz S, Kienreich K, Tomaschitz A, Ritz E, Lerchbaum E, Obermayer-Pietsch B et al. Vitamin D and cancer mortality: systematic review of prospective epidemiological studies. Anticancer Agents Med Chem 2013;13:107-17.
6.     Woo TC, Choo R, Jamieson M, Chander S, Vieth R. Pilot study: potential role of vitamin D (Cholecalciferol) in patients with PSA relapse after definitive therapy. Nutr Cancer 2005;51:32-6.
7.     Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr 2007;85:1586-91.
8.     Wactawski-Wende J, Kotchen J, anderson G, Assaf A, Brunner R, O´Sullivan M, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 2006;354:684-94.
9.     Gandini S, Boniol M, Haukka J, Byrnes G, Cox B, Sneyd MJ et al. Meta-analysis of observational studies of serum 25-hydroxyvitamin D levels and colorectal, breat and prostate cancer and colorectal adenoma. Int J Cancer 2011;128:1414-24.
10.     Donkena KV, Young CY. Vitamin d, sunlight and prostate cancer risk. Adv Prev Med 2011;2011:281863.
11.     Albanes D, Mondul AM, Yu K, Parisi D, Horst RL, Virtamo J, Weinstein SJ. Serum 25-hydroxy vitamin D and prostate cancer risk in a large nested case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011;20:1850-60.
12.     Chen P, Hu P, Xie D, Qin Y, Wang F, Wang H. Meta-analysis of vitamin D, calcium and the prevention of breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2010;121:469-77.
13.     Hillyer RL, Sirinvasin P, Joglekar M, Sikes RA, van Golen KL, Nohe A. Differential effects of vitamin D treatment on inflammatory and non-inflammatory breast cancer cell lines. Clin Exp Metastasis 2012;29:971-9.
14.     Berube S, Diorio C, Verhoek-Oftedahl W, Brisson J. Vitamin D, calcium, and mammographic breast densities. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:1466-72.
15.     Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357:266-81.
16.     Reichrath J. The challenge resulting from positive and negative effects of sunlight: how much solar UV exposure is appropriate to balance between risks of vitamin D deficiency and skin cancer? Prog Biophys Mol Biol 2006;92:9-16.