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Vitamin B12-Mangel und neurologische Komplikationen

Niedrige Serumkonzentrationen an Folat und Vitamin B12 werden häufig bei Patienten mit Demenzerkrankung gefunden. Vitamin B12 und Folat spielen für die DNA-Synthese wie auch für zahlreiche Methylierungsreaktionen im Gehirn eine bedeutende Rolle, wie die Methylierung von DNA, Phospholipiden, Rezeptoren und Neurotransmittern. Vitamin B12- Spiegel im Serum < 250 pmol/l waren in einer schwedischen Studie über drei Jahre mit älteren Personen > 75 Jahre mit einer auf das Doppelte erhöhten Inzidenz an Alzheimererkrankung (AD) assoziiert (1). In einer türkischen Studie wurde bei Patienten mit AD verglichen mit gesunden Kontrollen (69 – 88 Jahre) ein signifikant niedrigerer B12-Spiegel berichtet (2). Gleiches wurde auch bei Italienern > 55 Jahre (3) und bei Engländern gefunden (4). Bei Patienten mit neuropsychiatrischen Erkrankungen wurde im Liquor ein verminderter SAM-Spiegel gemessen (5). Patienten mit AD hatten post mortem sehr niedrige SAM-Spiegel im Hirn und im Liquor (6). Verminderungen der Methylierungskapazität können die Bildung von β-Amyloid und von Tau-Protein im Hirn von Patienten mit AD erhöhen (7).

Bei Personen > 70 Jahre mit Serum-B12–Spiegel < 150 pmol/l war, verglichen mit Personen mit hoher Vitaminkonzentration, die Inzidenz von AD auf das Doppelte erhöht (1). Demenzerkrankung ist auch mit holoTC, der metabolisch aktiven Form von Vitamin B12 assoziiert. Die Serumkonzentrationen von Vitamin B12 waren mit den Defiziten bei neurologischen Tests negativ korreliert (8). Bei älteren Frauen ist auch eine Assoziation zwischen Vitamin B12-Mangel und Depression dokumentiert worden (9).

Dabei ist die Assoziation von neurodegenerativen Erkrankungen mit subklinisch niedrig-normalen Vitamin B12-Spiegeln nicht auf AD beschränkt. Die Mittelwerte der Serum-Vitamin B12-Spiegel lagen bei Patienten mit vaskulärer Demenz (169 pmol/l vs. gesunde Kontrollen 390 pmol/l; p < 0,001) (2) oder bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung (PD) (216 pmol/l vs. Kontrollen 284 pmol/l; p < 0,05) im niedrigen Normalbereich (10). Serum-B12-Spiegel im niedrigen Normalbereich (< 308 pmol/l) waren in einer prospektiven Studie über 5 Jahre unter Einschluss von auf dem Lande lebenden älteren Probanden mit einer höheren Rate an Hirnatrophie assoziiert (11). Eine große Studie mit 1.102 älteren Personen > 60 Jahre ergab auch eine Assoziation zwischen B12-Mangel (< 148 pmol/l) und Läsionen der weißen Hirnmasse (p = 0,001) (12).

Vitamin B12-Mangel und kognitive Störungen (CI)

Der B12-Mangel steht außerdem mit kognitiven Störungen (CI) in Beziehung (13). In einer klinischen Studie an Patienten mit AD wurde gezeigt, dass eine niedrige B12-Konzentration (< 148 pmol/l) mit einem niedrigeren kognitiven Score (MMSE, mini-mental state examination) assoziiert war (14,7 vs. 16,9; p < 0,01; n = 643) (14). Stuerenburg et al. (15) beschrieben ebenfalls eine Assoziation zwischen CI bei Alzheimer-Patienten und den niedrigen B12-Konzentrationen. In ihrer Studie waren die MMSE-Scores der AD-Patienten im unteren 10%-Bereich der B12-Konzentrationen (< 136 pmol/l; MMSE 15,7) signifikant niedriger als die MMSE-Scores in der zehnten Perzentile der B12-Konzentrationen (> 441 pmol/l; MMSE 20,0). Weder die B12-Konzentrationen noch die MMSE-Scores waren in dieser Studie mit dem Alter assoziiert. In einer großen longitudinalen Studie wurden 1.648 Probanden über 10 Jahre verfolgt und untersucht, ob ein B12-Mangel einer neurodegenerativen Erkrankung vorausgeht (16). Die Resultate bestätigen, dass bei den Probanden ≥ 65 Jahre ein B12-Mangel (< 150 pmol/l) einem Abfall der kognitiven Leistung (gemessen als MMSE-Score) vorausgegangen war. Allerdings konnte die Studie nicht beweisen, dass der B12-Mangel den kognitiven Abfall verursacht hat. Möglicherweise haben jene mit B12-Mangel einen schnelleren Abfall der kognitiven Leistung als jene mit normalem B12-Status. Siuda et al. (17) verglichen 55 Fälle mit milder kognitiver Störung (MCI) mit 44 alters- und geschlechtsgleichen wie auch bildungsgleichen Kontrollen. Sie fanden, dass Patienten mit MCI im Vergleich zu den Kontrollen eine niedrigere mittlere Serum-B12-Konzentration aufwiesen (338 vs. 397 pmol/l; p = 0,012).

Eine Beziehung zwischen CI und niedrigen Serum-B12-Konzentrationen ist auch bei anderen neurologischen Erkrankungen gefunden worden. Niedrigere B12-Konzentrationen (203 vs. 227 pmol/l) wurden bei kognitiv gestörten PD-Patienten (MMSE < 26) im Vergleich zu PD-Patienten ohne CI gefunden (10). Zusätzlich wurden 830 in Kommunen lebende Probanden (≥ 75 Jahre) bezüglich des Auftretens von CI (MMSE < 22) wie auch hinsichtlich ihrer Serum-B12-Konzentrationen untersucht. Probanden mit Serum-B12-Konzentrationen in der unteren Quartile (< 157 pmol/l) hatten verglichen mit Probanden in der oberen Quartile der Serum-B12-Konzentrationen (> 275 pmol/l) ein zweifach erhöhtes Risiko für CI (18). Andererseits waren in einer longitudinalen Studie über sieben Jahre mit 499 älteren Personen > 70 Jahre die B12-Konzentrationen weder mit der CI zu Studienbeginn (gemessen mit standardisierten Tests zur kognitiven Leistung) noch mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Demenzerkrankung assoziiert (19).

In einer klinischen Studie litten 40% der Personen mit B12-Mangel an peripherer Neuropathie (20). Vitamin-B12-Mangel kann Läsionen im Rückenmark, an peripheren Nerven und am Großhirn verursachen, wobei nach Vitaminbehandlung Verbesserungen berichtet worden sind (21). Die neurologischen Symptome bei älteren Personen, deren tHcy- oder B12-Konzentrationen durch Vitaminsubstitution normalisiert worden waren, tendierten bei Beobachtung über einen längeren Zeitraum zu Verbesserungen (22). Die am häufigsten vorkommenden Symptome sind sensorische Störungen in den Extremitäten, abnehmendes Gedächtnis und Psychosen. Polyneuropathie ist auch eine häufig auftretende Komplikation bei langjährigem Diabetes mellitus, wovon etwa 30 bis 40% der Patienten betroffen sind (23). Das Auftreten von Polyneuropathie-Symptomen ist eng mit dem Vitamin B12-Status assoziiert und ein signifikanter Prädiktor der Mortalität bei Patienten mit Diabetes mellitus. Die neurologische Manifestation beginnt mit einer Demyelinierung der Nerven, gefolgt von axonaler Degeneration und eventuell irreversibler Schädigung durch axonalen Tod. Das Rückenmark, Gehirn, die Sehnerven wie auch periphere Nerven können durch Vitamin B12-Mangel beeinträchtigt sein. In einer Studie, die bei Patienten mit B12-Mangel und neurologischen Symptomen neurophysiologische und Änderungen im MRT untersucht hat, fand, dass die evozierten Potentiale und Änderungen im MRT mit der fokalen Demyelinierung von weißer Substanz im Rückenmark und im Sehnerv konsistent war (24).

Die Diagnose eines Vitamin B12-Mangels basiert typischerweise auf der Messung des Vitamin B12-Spiegels im Serum. Jedoch haben etwa 50% der Patienten mit subklinischem Mangel einen normalen Vitamin B12-Spiegel. HoloTC und MMA im Serum sowie Plasma-tHcy können bereits pathologische Veränderungen in frühen Stadien der B12-Depletion aufweisen. Vitamin B12-Mangel verursacht HHCY, die mit einem erhöhten Risiko für Schlaganfall oder kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) assoziiert ist.

Vitamin B12-Mangel und Schlaganfall

Die Inzidenz an stummen Hirninfarkt steigt mit dem Alter. Klinische Studien zeigen, dass ältere Personen mit Hirnläsionen verglichen mit Personen ohne Hirninfarkte höhere tHcy-Konzentrationen im Plasma aufwiesen (25). Die mittels Computertomographie (CT) diagnostizierten stummen Hirninfarkte standen im Zusammenhang mit HHCY und niedrigem B-Vitaminstatus (26). Studien mit Magnetresonanzangiographie (MRA) bestätigen, dass die Absenkung von tHcy mittels Folsäure (FS) und Vitamin B6 die zerebrovaskulären und zerebralen Indizes leicht verbessert (27). In einer kürzlichen Placebo kontrollierten Vitaminsupplementationsstudie (FS 0,8 mg, B12 0,5 mg, B6 20 mg/d) über zwei Jahre mit älteren Personen mit MCI fanden Smith et al. (28) eine geringeres Voranschreiten der Hirnatrophie [mittels Kernspintomographie (MRT) gemessen] im Vitaminarm, verglichen mit dem Placebo Arm.

In der Rotterdam Studie wurde gefunden, dass jeder Anstieg der tHcy-Plasmakonzentration um 1 µmol/l mit einem Anstieg des Risikos für Schlaganfall um 6 – 7% assoziiert war. In der Physicians Health Study wurde bei Probanden mit tHcy > 12,7 µmol/l, verglichen mit Probanden deren tHcy-Spiegel unterhalb dieses Schwellenwertes lag, ein leichter Anstieg des Risikos für Schlaganfall (auf das 1,4fache) beobachtet (29). In der HOPE-2 Studie wurde gefunden, dass eine tägliche Supplementation mit FS, Vitamin B6 und B12 über 5 Jahre das Schlaganfallrisiko um 25% vermindert hatte (30). Die positive Wirkung der B Vitamine war dabei bei Patienten mit bestimmten Risikoprofilen oder Medikationen noch größer. Allerdings war innerhalb der ersten drei Jahre der Supplementation keine signifikante Wirkung der Vitamine festgestellt worden. Patienten mit Einnahme von Plättchen-Aggregationshemmern oder cholesterinsenkender Medikation oder aus Ländern mit obligatorischer Folsäurefortifikation profitierten von den B-Vitaminen weniger. Das weist darauf hin, dass ein komplexes Muster an Interaktionen zwischen Behandlungen, Risikofaktoren und Nutzen vorhanden ist (30).

In einer Metaanalyse von acht Vitaminbehandlungsstudien über eine mediane Dauer von 5 Jahren unter Einschluss von 37.485 Patienten (31) wurde die Behandlung mit den B-Vitaminen FS, Vitamin B6 und/oder B12 bezüglich des Schlaganfall- und Krebsrisikos sowie des Risikos von Herz-Kreislauferkrankungen analysiert. Trotz klarer Tendenz [OR (95% CI) = 0,96 (0,87 – 1,06)] bezüglich einer Senkung des Schlaganfall-Risikos durch B-Vitamine war die Wirkung statistisch nicht signifikant. Jedoch waren viele der analysierten Studien bezüglich anderer Medikationen oder Risikofaktoren nicht kontrolliert. Außerdem waren alle in die Metaanalyse eingeschlossenen Studien Sekundär-Präventionsstudien. In einer früheren Publikation wurde eine Verminderung des Schlaganfall-Risikos berichtet, wenn die Behandlung mit B-Vitaminen mehr als drei Jahre dauerte (32). Die Verminderung des Schlaganfall-Risikos betrug 23%, wenn Plasma-tHcy um mehr als 20% abgesenkt worden war. Patienten ohne Schlaganfallhistorie oder jene aus Ländern ohne FS-Fortifikation von Grundnahrungsmittel zeigten eine Reduktion von 25%.

Lee et al. (33) publizierten eine Metaanalyse über die Wirkung einer tHcy-senkenden Therapie mit FS in der Schlaganfall-Prävention. Die Studie hatte 13 randomiserte, kontrollierte Studien mit > 39.000 Teilnehmern eingeschlossen, die sich einer tHcy-senkenden Therapie mit FS und B-Vitaminen unterzogen hatten und wo Schlaganfall als Outcome-Parameter berichtet worden war. Über alle Studien hinweg zeigte die FS-Supplementation einen Trend bezüglich eines geringen Nutzens in der Schlaganfall-Prävention ohne jedoch eine statistische Signifikanz zu erreichen [relatives Risiko (RR) 0,93; 95% CI, 0,85 – 1,03; p = 0,16)]. Allerdings war bei nicht-sekundären Präventionsstudien die Senkung des Schlaganfall-Risikos statistisch signifikant, RR 0,89 (95% CI, 0,79 – 0,99; p = 0,03). In einer stratifizierten Analyse wurde ein größerer Nutzen in solchen Studien beobachtet, die eine kombinierte Therapie von FS plus Vitamin B6 und B12 (RR 0,83; 95% CI, 0,71 – 0,97; p = 0,02) verwendet hatten. Die Autoren schlussfolgerten daher, dass eine reine FS-Supplementation keine ausreichende Wirkung bezüglich Schlaganfall-Prävention besitzt.


Bei 150 Überlebenden eines kurz zuvor überstandenen milden bis moderaten Schlaganfalls korrelierten die Plasma Konzentrationen von tHcy mit denen von Amyloid-β (40 und 42) (34). Allerdings erniedrigte die zweijährige B-Vitaminbehandlung (FS 2,5 mg, B12 0,4 mg und Vitamin B6 25 mg) die Plasmakonzentration von Amyloid-β nicht signifikant. Ungefähr 30% der Schlaganfall-Überlebenden erleiden Depressionen (35). B-Vitaminsupplementation (FS 2 mg, B12 0,5 mg und Vitamin B6 25 mg) über im Mittel 7,1 Jahre bewirkte im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verringerung von Depressionen (18,4 vs. 23,3%) (36).

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