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Folat und Tumorerkrankungen

Folate spielt eine zentrale Rolle sowohl bei der DNA-Synthese als auch bei der DNA-Methylierung und kann daher das Krebsrisiko beeinflussen. Die Bedeutung des Folates in Bezug auf Krebsprävention und Krebsinduktion ist derzeit Gegenstand der Diskussion. Einerseits kann der Folatmangel zu einem Fehleinbau von Uracil (anstelle von Thymin) in die DNA führen. Dies kann zum Strangbruch während der DNA-Exzisionsreparatur führen. Der fehlerhafte Uracileinbau ist durch Folat- oder FS-Supplementation reversibel.


Andererseits ist in den vergangenen Jahren der Verdacht auf mögliche ungünstige Folgen der Einnahme hoher FS-Dosen aufgekommen. Die Zielgruppe der FS-Fortifikation sind Frauen im gebärfähigen Alter, so dass die Frage aufkam, ob es zu rechtfertigen ist, dass eine ganze Population einer obligatorischen Lebensmittelfortifikation mit ungewissem Risiko ausgesetzt wird. Orale Dosen der FS in Präparaten oder in fortifizierten Lebensmitteln (über 400 µg/d) haben die Anwesenheit von nichtmetabolisierter FS im Serum zur Folge (1). Nichtmetabolisierte FS steht in der Diskussion aufgrund ihrer Rolle, den Vitamin B12-Mangel insbesondere bei älteren Menschen mit B12 Malabsorption zu maskieren. FS könnte die Effizienz von Antifolaten (Chemotherapeutika) reduzieren, deren Wirksamkeit darauf beruht, dass die Folatversorgung von Tumorzellen beeinträchtigt wird (2). Außerdem wurde in einigen Studien hohe Plasmafolatspiegel mit prämenopausalem (3) und postmenopausalen (4) Brustkrebs sowie dem kolorektalem Karzinom assoziiert.

 

 

Brustkrebs

Die Evidenz aus einer Metaanalyse zeigt eine signifikante inverse Assoziation zwischen der diätetischen Folatzufuhr und dem Risiko für Brustkrebs, was einen protektiven Effekt des Vitamins vermuten lässt (5). In der Metanalyse wurden von Lewis et al. 13 Fall-Kontroll-Studien und 9 Kohortenstudien zusammengefasst, die die Folatzufuhr ermittelten (5). Eine zusammengefasste Odds Ratio (OR) von 0,91 (95% KI = 0,87 – 0,96) für Brustkrebs wurde für die Fall-Kontroll-Studien gefunden und ein zusammengefasstes relatives Risiko (RR) von 0,99 (95% KI = 0,98 – 1,01) für die Kohortenstudien und einen Anstieg des Folatzufuhr um 100 µg/d (53). In der gleichen Arbeit war das zusammengefasste OR für prämenopausalen Brustkrebs 0,87 (95% KI = 0,78 – 0,97) für Fall-Kontroll-Studien und das zusammengefasste RR für die Kohortenstudien 1,01 (95% KI = 0,98 – 1,04) (5). Eine prospektive Studie über 9 Jahre mit >11.000 postmenopausalen Frauen ergab ein Hazard Ratio (HR) von 0,56 für eine tägliche Gesamtfolat-Zufuhr über 456 µg im Vergleich mit 160 µg, was auf einen protektiven Effekt des Vitamins hinweist (6). In einer neueren Studie mit 718 chinesischen Brustkrebsfällen und über 70.000 Kontrollen aus einer prospektiven Kohortenstudie (Shanghai Gesundheit der Frau) war die höhere Folatzufuhr nur bei prämenopausalen Frauen mit einem erniedrigten Brustkebsrisiko assoziiert [HR von 0,58 (95% KI = 0,34 – 0,99) bei dem höchsten Quintil der Folatzufuhr (n = 40 Fälle, 404 µg/d Folat) im Vergleich mit dem niedrigsten Quintil (n = 55 Fälle; 194 µg/d Folat)] (7). Trotz einigen Berichten einer positiven Assoziation zwischen Folatzufuhr und dem Brustkrebsrisiko sind die Ergebnisse nicht konsistent und weisen nicht auf einen kausalen Zusammenhang für FS oder diätetisches Folat und Brustkrebs in Bereich unterhalb der noch tolerierbaren oberen Grenze von 1 mg/Tag hin.

Kolonkarzinom

Nach der Einführung der FS-Fortifikation in den Vereinigten Staaten und Kanada im Jahr 1998 wurde ein Anstieg des Kolonkarzinoms beobachtet (8). Diese Beobachtung beweist jedoch nicht einen kausalen Zusammenhang zwischen FS und Krebsrisiko, da im gleichen Zeitraum die diagnostischen Möglichkeiten für Kolonkarzinome beträchtlich verbessert worden sind. Da die Studie von Mason et al. nicht die auf das Kolonkarzinom zurückzuführende Mortalität untersuchte, ist es unklar, ob FS-Fortifikation oder -Supplementation mit einer höheren Mortalität assoziiert sind (8).


Nach einer Metaanalyse mit 5 Querschnitt- und 7 Fall-Kontroll-Studien wird das Risiko für kolorektale Tumoren um etwa 25% durch hohe diätetische Folatzufuhr gesenkt (9). Eine andere Fall-Kontroll-Studie fand, dass hohe Serumfolatkonzentrationen (≥ 31,0 nmol/l) mit einem 50% niedrigeren Risiko [OR = 0,52 (95% KI = 0,27 – 0,97)] für das kolorektale Karzinom als niedrige Serumfolatkonzentrationen (≤ 12,2 nmol/l) assoziiert sind (10). Eine neuere Metaanalyse von 27 Studien (18 Fall-Kontroll-Studien und 9 Kohortenstudien; FS-Zufuhr im Bereich von 150 – 2.430 µg/d), die von Kennedy et al. geleitet wurde, berichtete eine inverse Korrelation zwischen Folatzufuhr und der Inzidenz des kolorektalen Karzinoms (11). Die zusammengefasste Risikoschätzung einer hohen im Vergleich zu einer niedrigen Folatzufuhr lag bei 0,85 (95% KI = 0,74 – 0,99) für Fall-Kontroll-Studien und bei 0,92 (95% KI = 0,81 – 1,05) für Kohortenstudien (11). Eine Zufuhr von 1 mg FS/d über 6 bis 8 Jahre ging jedoch mit einem erhöhten Risiko für fortgeschrittene oder multiple Läsionen einher, wohingegen das wiederholte Auftreten von kolorektalen Adenomen nicht erhöht war (12). Daneben zeigten hohe Dosen der FS-Supplementation (2,5 – 20 mg/d über zwei bis fünf Jahre mit einem anschließenden Beobachtungszeitraum von fünf bis sieben Jahren) in Populationen ohne erhöhtem Kolonkarzinomrisiko keinen signifikanten Effekt hinsichtlich des Kolonkarzinomrisikos (13). Van Guelpen et al. fanden in einer Studie mit 226 Fällen und 437 passenden Kontrollen eine glockenförmige Beziehung zwischen der Plasmafolatkonzentration und dem Kolonkarzinomrisiko (14).


Zusammengefasst spielt FS für das Krebsrisiko eine duale Rolle. Während Folatmangel einen Risikofaktor für verschiedene Tumoren via Fehleinbau von Uracil anstelle von Thymidin in die DNS darstellt, wird über die exzessive Folatsupplementation (weit über 1 mg/d) hinsichtlich eines erhöhten Krebsrisikos (genetische und epigenetische Regulation) diskutiert (15). Es wird diskutiert, ob der hohe Folatstatus die Progression bereits vorhandener Präneoplasmen fördern kann (12). Da 37,5% der Individuen über 50 Jahren kolorektale Adenome haben, könnten hohe FS-Dosen über eine längere Zeit ein Krebsrisiko darstellen. Bis heute gibt es keinen Beweis für einen kausalen Zusammenhang zwischen der FS-Zufuhr über Fortifikation oder Supplementation (< 1 mg/d) und einer erhöhten Krebsinzidenz oder krebsassoziierten Mortalität.

Referenzen

1.     Kelly P, McPartlin J, Goggins M, Weir DG, Scott JM. Unmetabolized folic acid in serum: acute studies in subjects consuming fortified food and supplements. Am J Clin Nutr 1997;65:1790-5.
2.     Smith AD, Kim YI, Refsum H. Is folic acid good for everyone? Am J Clin Nutr 2008;87:517-33.
3.     Lin J, Lee IM, Cook NR, Selhub J, Manson JE, Buring JE, Zhang SM. Plasma folate, vitamin B-6, vitamin B-12, and risk of breast cancer in women. Am J Clin Nutr 2008;87:734-43.
4.     Stolzenberg-Solomon RZ, Chang SC, Leitzmann MF, Johnson KA, Johnson C, Buys SS et al. Folate intake, alcohol use, and postmenopausal breast cancer risk in the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial. Am J Clin Nutr 2006;83:895-904.
5.     Lewis SJ, Harbord RM, Harris R, Smith GD. Meta-analyses of observational and genetic association studies of folate intakes or levels and breast cancer risk. J Natl Cancer Inst 2006;98:1607-22.
6.     Ericson U, Sonestedt E, Gullberg B, Olsson H, Wirfalt E. High folate intake is associated with lower breast cancer incidence in postmenopausal women in the Malmo Diet and Cancer cohort. Am J Clin Nutr 2007;86:434-43.
7.     Shrubsole MJ, Shu XO, Li HL, Cai H, Yang G, Gao YT et al. Dietary B vitamin and methionine intakes and breast cancer risk among Chinese women. Am J Epidemiol 2011;173:1171-82.
8.     Mason JB, Dickstein A, Jacques PF, Haggarty P, Selhub J, Dallal G, Rosenberg IH. A temporal association between folic acid fortification and an increase in colorectal cancer rates may be illuminating important biological principles: a hypothesis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:1325-9.
9.     Sanjoaquin MA, Allen N, Couto E, Roddam AW, Key TJ. Folate intake and colorectal cancer risk: a meta-analytical approach. Int J Cancer 2005;113:825-8.
10.     Kato I, Dnistrian AM, Schwartz M, Toniolo P, Koenig K, Shore RE et al. Serum folate, homocysteine and colorectal cancer risk in women: a nested case-control study. Br J Cancer 1999;79:1917-22.
11.     Kennedy DA, Stern SJ, Moretti M, Matok I, Sarkar M, Nickel C, Koren G. Folate intake and the risk of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiol 2011;35:2-10.
12.     Cole BF, Baron JA, Sandler RS, Haile RW, Ahnen DJ, Bresalier RS et al. Folic acid for the prevention of colorectal adenomas: a randomized clinical trial. JAMA 2007;297:2351-9.
13.     Cooper K, Squires H, Carroll C, Papaioannou D, Booth A, Logan RF et al. Chemoprevention of colorectal cancer: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2010;14:1-206.
14.     Van Guelpen B, Hultdin J, Johansson I, Hallmans G, Stenling R, Riboli E et al. Low folate levels may protect against colorectal cancer. Gut 2006;55:1461-6.
15.     Herrmann W, Obeid R. The mandatory fortification of staple foods with folic acid: a current controversy in Germany. Dtsch Arztebl Int 2011;108:249-54.