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Folatkreislauf

Eine adäquate Folatzufuhr ist für die Zellteilung und Homöostase von größter Bedeutung. Folate wirken als essentielle Coenzyme in vielen biologischen Stoffwechselwegen einschließlich Purin- und Thymidylat-Biosynthese [Desoxyribonukleinsäure (DNA)], DNA-Methylierung, Aminosäurestoffwechsel und Bildung von Methionin. Der Folat-Metabolismus ist mit dem Methioninzyklus und dem Stoffwechsel des Cholins verbunden. Die Methylierung des Hcy und die Bildung des S-Adenosylmethionins (SAM), dem wichtigsten Methyl-Donator in der Zelle, sind wichtige Funktionen. Die meisten Folat-Coenzyme sind in der Leber vorhanden (hepatische Folatkonzentrationen liegen in einem Bereich von 10 – 35 µmol/l).


Die Dihydrofolat-Reduktase (DHFR) reduziert FS zu Dihydrofolat (DHF) und DHF zur aktiven Form THF. Der cytosolische Folatmetabolismus besteht aus drei zusammen-hängenden Zyklen. Ein Zyklus beginnt mit 10-Formyl-THF und bildet Purine und zwei Zyklen verwenden 5,10-Methylen-THF für die Bildung von Thymidinmonophosphat (dTMP) und Methionin.


5-Methyl-THF ist die vorherrschende Folatform und macht etwa 82 - 93% des Gesamtfolats im menschlichen Serum aus (1). 5-Methyl-THF wird nach der zellulären Aufnahme in THF umgewandelt. Diese Reaktion wird durch die Cobalamin (Vitamin B12)-abhängige Methionin-Synthase (MS) katalysiert. Der Methionin-Zyklus ist ein wichtiger Stoffwechselweg für die Umwandlung von Hcy in Methionin und die Bildung von SAM. Erhöhte Serumkonzentrationen des Gesamthomocysteins (tHcy) können durch einen Mangel der B-Vitamine (Folat, Vitamine B6 und B12) oder genetische Defekte hervorgerufen werden (2). Die Umwandlung von 5,10-Methylen-THF in 5-Methyl-THF durch die 5,10-Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) ist eine irreversible Reaktion.


Vitamin B12-Mangel führt zu einem funktionellen Folatmangel. Die MS ist bei einem B12-Mangel oder nach Kontakt mit Stickstoffmonoxid inaktiv. Aufgrund der irreversiblen Reaktion des MTHFR Enzyms wird Folat als 5-Methyl-THF gefangen, so dass es nicht über die MS zum THF umgesetzt werden kann. Die Polyglutamat Synthese wird beendet, so dass der intrazelluläre Polyglutamat-Pool limitiert ist und die de novo Synthese der Purine und des Thymidylates blockiert wird.

 

 

Referenzen

1.     Pfeiffer CM, Fazili Z, McCoy L, Zhang M, Gunter EW. Determination of folate vitamers in human serum by stable-isotope-dilution tandem mass spectrometry and comparison with radioassay and microbiologic assay. Clin Chem 2004;50:423-32.
2.     Carmel R, Green R, Rosenblatt DS, Watkins D. Update on cobalamin, folate, and homocysteine. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2003;62-81.