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Beeinflussung des kardiovaskulären Risikos durch Homocysteinsenkung mit B-Vitaminen

Trotz der signifikanten Assoziation zwischen HHCY und kardiovaskulären Erkrankungen bleibt als wichtiges Glied in der Kausalitätskette die Frage nach der Senkung der Rate von Erkrankungen durch Verminderung des tHcy-Spiegels nach Vitamintherapie zu beantworten. Weltweit wurden mehr als 50.000 Patienten mit Herz-Kreislauferkrankungen in Interventionsstudien zur Klärung eines möglichen Nutzens einer tHcy-senkenden Therapie mit B-Vitaminen (Sekundärprävention) supplementiert. Allerdings haben Sekundär-präventionsstudien, d.h. die Behandlung von Patienten mit bestehenden Herz-Kreislauferkrankungen hinsichtlich ihrer klinischen Aussagekraft deutliche Limitationen, die vor allem darin begründet sind, dass aufgrund der Basismedikation der Studienpatienten die zusätzliche Wirkung einer tHcy-Senkung mittels B-Vitaminen auf die kardiovaskulären Endpunkte nur schwer nachweisbar ist. Eine genügende diagnostische Power wird daher nur bei großen Metaanalysen als ausreichend angesehen. Die meisten Studien sind mittlerweile abgeschlossen und publiziert worden (1-3).


Die Metaanalyse von Wald et al. (4) umfasst Daten von 75 klinischen Studien (22.068 Patienten und 23.618 Kontrollen) und untersucht den Zusammenhang zwischen Plasma tHcy-Konzentration und kardiovakulärem Risiko sowie weitere 14 Therapiestudien mit kardiovaskulären Patienten, bei denen B-Vitamine verabreicht wurden, um das tHcy zu senken. Als Ergebnis wurde eine unabhängige wie signifikante Assoziation zwischen Plasma-tHcy und dem Risiko für ischämische Herz-Kreislauferkrankungen gefunden. Personen, die Träger des sog. MTHFR-TT-Genotyps waren, hatten verglichen mit dem CC-Genotyp (Wildtyp) höheres tHcy und ein 16% höheres kardiovaskuläres Risiko, wobei die Differenz im Plasma-tHcy zwischen TT- und CC-Genotyp 1,9 µmol/l betrug. Auch die Metaanalyse von Zhang et al. (3), die 57.953 Probanden aus 12 primären und 12 sekundären Interventionsstudien eingeschlossen hatte, kam zu dem Ergebnis, dass B-Vitaminsupplementation keine Reduktion der wichtigen kardialen Ereignisse, der Gesamtmortalität, des plötzlichen Herztodes, des Herzinfarktes wie auch Schlaganfall ergeben hatte. In der Metaanalyse von Wald et al. mit 14 Therapiestudien wurde trotz einer tHcy-Senkung durch B-Vitamine um 3,3 µmol/l insgesamt kein Effekt auf das kardiovaskuläre Risiko nachgewiesen (4). Die täglichen B-Vitaminsupplementationen der meisten Studien lagen zwischen 0,8 – 2,5 mg FS; 0,4 – 1,0 mg Vitamin B12 und 25 – 50 mg Vitamin B6 bei einer Interventionsdauer von 2 bis 5 Jahren. Allerdings zeigte die Metaanalyse in einer Subgruppenanalyse auch, dass Patienten mit niedriger Aspirineinnahme (low dose Plättchenaggregationshemmer) die tHcy-Senkung mit einer Abnahme des kardiovaskulären Risikos um 7% assoziiert war. In den Studien mit high dose Aspirineinnahme verringerte sich dagegen das Risiko für koronare Herz-Kreislauferkrankungen nicht. Es wird deshalb geschlussfolgert, dass B-Vitaminsupplementation in der Primärprävention, wo keine regelmäßige Aspirineinnahme stattfindet, zur Senkung des kardiovaskulären Risikos beiträgt. In der Sekundärprävention, wo Aspirin routinemäßig verordnet wird, bewirken B-Vitamine keine zusätzliche Risikosenkung (4).

B-Vitamine, Homocystein und das Risiko für Schlaganfall

HHCY ist sehr häufig bei Schlaganfall-Patienten anzutreffen. Stummer Hirninfarkt und Hirnatrophie sind ebenfalls mit HHCY und niedrigem B-Vitaminstatus assoziiert (5;6). Die Inzidenz von stummen Hirninfarkten steigt deutlich mit dem Alter und Studien an älteren Menschen mit solchen Läsionen haben, verglichen mit Gleichaltrigen ohne Hirninfarkt, höhere Plasma tHcy-Konzentrationen (6). Aus den Daten der Rotterdam-Studie geht hervor, dass pro 1 µmol/L tHcy-Anstieg das Schlaganfallrisiko um 6 bis 7 % zunimmt (7). In der “Physicians Health Study” war das Schlaganfallrisiko bei Personen mit Plasma-tHcy >12,7 µmol/L, verglichen mit Personen mit niedrigerem tHcy, moderat erhöht (1,4 fach) (8). Ähnliche Resultate wurden von der “Northern Manhattan Study” berichtet, wo die adjustierte Hazard Ratio für den ischämischen Schlaganfall bei einem Plasma-tHcy von ≥ 15 µmol/L gegenüber < 10 µmol/L doppelt so hoch lag (9). Die “Third National Health and Nutrition Examination Survey” berichtete, dass Personen mit tHcy in der obersten tHcy-Quartile, verglichen mit der untersten Quartile, eine adjustierte Odds Ratio (OR) für Schlaganfall von 2,3 (95% KI 1,2–2,6) aufwiesen (10). Ein anderer Bericht von der Rotterdam-Studie beschrieb eine signifikante und unabhängige Assoziation zwischen Plasma-tHcy und stummen Hirninfarkt oder periventrikulären wie subkortikalen mittels MRT erfassten weißen Gehirnläsionen (white matter lesions) (11). Diese Gehirnläsionen sind gewöhnlich intrakranielle Erkrankungen kleiner Gefäße, die kleine Areale ischämischer Demyelinierung verursachen.


Eine Metaanalyse von retro- sowie prospektiven Studien fand, dass eine Absenkung des Plasma-tHcy um 3 µmol/L mit einer Verminderung des Schlaganfall-Risikos um 24% assoziiert wäre (12). In einer Metaanalyse von acht randomisierten Sekundärpräventions-studien mit 16.841 Patienten wurde untersucht, inwieweit B-Vitamin-Supplementation (FS, Vitamin B6 und/oder B12) das Schlaganfallrisiko verändert (13). Durch FS-Supplementation wurde das Risiko für Schlaganfall um 18% gesenkt. Eine stärkere Risikoreduktion war zu beobachten, wenn die Behandlung länger als 3 Jahre dauerte (Risikoreduktion 29%), wenn Plasma-tHcy mehr als 20% gesenkt wurde (Risikoreduktion 23%) oder bei Patienten ohne Schlaganfall-Historie und aus Ländern ohne FS-Fortifikation von Grundnahrungsmitteln (Risikoreduktion 25%). Es wird geschlussfolgert, dass FS-Supplementation das Schlaganfallrisiko in der Primärprävention reduzieren kann. Eine weitere Metaanalyse zur Effizienz einer tHcy-senkenden Therapie hinsichtlich Schlaganfall-Prävention hat 39.005 Patienten aus 13 randomisierten, kontrollierten Studien eingeschlossen. Insgesamt ließ sich ein positiver Trend für eine milde Schlaganfall-Prävention beobachten. Für Studien mit nicht-sekundärer Prävention war die Risikoreduktion mit 11% signifikant (RR 0,89; 95% KI = 0,79 – 0,99; p = 0,03). Mittels stratifizierter Analyse war ein größerer Nutzen in den Studien zu beobachten, wo FS in Kombination mit Vitamin B6 und B12 untersucht worden war (RR 0,83; 95% KI = 0,71 – 0,97; p = 0,02) und in Studien, die überproportional mehr Männer eingeschlossen hatten; das Schlaganfallrisiko wurde um 16% reduziert. Die Autoren der Meta-Analyse schlussfolgern, dass FS einen milden Effekt hinsichtlich Schlaganfall-Prävention besitzt und dass diese Wirkung besonders bei Kombination mit B6 und B12 und bei männlichen Patienten erzielt wird. Allerdings konnte Zhang et al. (3) bei seiner Metaanalyse unter Einschluss von 57.953 Probanden aus 12 primären und 12 sekundären Interventionsstudien keine Senkung des Schlaganfallrisikos durch B-Vitaminsupplementation finden.


In einer jüngsten großen chinesischen Studie wurde die Wirksamkeit der Folattherapie für die Primärprävention des Schlaganfalls bei hypertensiven Patienten untersucht (14). Die Studie mit einer Dauer von 4,54 Jahren wurde in zwei Arme unterteilt: 10.348 Hypertonie-Patienten (täglich Enalapril plus 0,8 mg FS) und 10.354 Kontrollen (täglich 10 mg Enalapril). In der mit FS behandelten Gruppe wurde im Vergleich mit den Kontrollen eine signifikante Senkung des Risikos für Schlaganfall um etwa 20% beobachtet. Weiterhin berichtete die HOPE-2-Studie bei Patienten mit vaskulären Erkrankungen oder Diabetes, dass tägliche Supplementierungen mit FS (2,5 mg), Vitamin B6 (50 mg) und Vitamin B12 (1 mg) über 5 Jahre das Schlaganfallrisiko um 25% verminderte (15). Die Wirkung der supplementären Vitamine war bei Personen mit bestimmten Risikoprofilen oder Medikationen noch größer. Eine signifikante Risikoreduktion wurde dabei erst nach den ersten drei Behandlungsjahren gefunden. Allerdings, Patienten unter Therapie mit Plättchen-Aggregationshemmern oder Cholesterinsenkern oder jene von Regionen bzw. Ländern mit FS-Fortifikation von Grundnahrungsmitteln profitierten nicht von der Therapie. Untersuchungen mittels Magnetresonanzangiographie belegen, dass eine Reduktion des tHcy-Spiegels durch FS und Vitamin B6 mit leichten Verbesserungen zerebrovaskulärer u. zerebraler Indizes einhergeht (16).


Die Inzidenz von Schlaganfällen konnte seit der 1998 in den USA und Kanada eingeführten landesweiten FS-Fortifikation von Getreideprodukten signifikant gesenkt werden (17). Seitdem gibt es in den USA jährlich etwa 13.000 weniger Schlaganfalltote, was einer etwa 10%igen Senkung der Schlaganfallmortalität entspricht. Die Abnahme der Schlaganfallmortalität korreliert mit der Senkung des tHcy-Plasmaspiegels und wird daher als kausale Assoziation gewertet.

Referenzen

1.     Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM, Schirmer H, Tverdal A, Steigen T et al. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med 2006;354:1578-88.
2.     Ebbing M, Bleie O, Ueland PM, Nordrehaug JE, Nilsen DW, Vollset SE et al. Mortality and cardiovascular events in patients treated with homocysteine-lowering B vitamins after coronary angiography: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300:795-804.
3.     Zhang C, Wang ZY, Qin YY, Yu FF, Zhou YH. Association between B vitamins supplementation and risk of cardiovascular outcomes: a cumulative meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One 2014;9:e107060.
4.     Wald DS, Morris JK, Wald NJ. Reconciling the evidence on serum homocysteine and ischaemic heart disease: a meta-analysis. PLoS ONE 2011;6:e16473.
5.     Polyak Z, Stern F, Berner YN, Sela BA, Gomori JM, Isayev M et al. Hyperhomocysteinemia and vitamin score: correlations with silent brain ischemic lesions and brain atrophy. Dement Geriatr Cogn Disord 2003;16:39-45.
6.     Matsui T, Arai H, Yuzuriha T, Yao H, Miura M, Hashimoto S et al. Elevated plasma homocysteine levels and risk of silent brain infarction in elderly people. Stroke 2001;32:1116-9.
7.     Bots ML, Launer LJ, Lindemans J, Hoes AW, Hofman A, Witteman JC et al. Homocysteine and short-term risk of myocardial infarction and stroke in the elderly: the Rotterdam Study. Arch Intern Med 1999;159:38-44.
8.     Verhoef P, Hennekens CH, Malinow MR, Kok FJ, Willett WC, Stampfer MJ. A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of ischemic stroke. Stroke 1994;25:1924-30.
9.     Sacco RL, Anand K, Lee HS, Boden-Albala B, Stabler S, Allen R, Paik MC. Homocysteine and the risk of ischemic stroke in a triethnic cohort: the NOrthern MAnhattan Study. Stroke 2004;35:2263-9.
10.     Giles WH, Croft JB, Greenlund KJ, Ford ES, Kittner SJ. Total homocyst(e)ine concentration and the likelihood of nonfatal stroke: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Stroke 1998;29:2473-7.
11.     Vermeer SE, van Dijk EJ, Koudstaal PJ, Oudkerk M, Hofman A, Clarke R, Breteler MM. Homocysteine, silent brain infarcts, and white matter lesions: The Rotterdam Scan Study. Ann Neurol 2002;51:285-9.
12.     Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ 2002;325:1202.
13.     Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet 2007;369:1876-82.
14.     Huo Y, Li J, Qin X, Huang Y, Wang X, Gottesman RF et al. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: the CSPPT randomized clinical trial. JAMA 2015;313:1325-35.
15.     Saposnik G, Ray JG, Sheridan P, McQueen M, Lonn E. Homocysteine-Lowering Therapy and Stroke Risk, Severity, and Disability. Additional Findings From the HOPE 2 Trial. Stroke 2009.
16.     Vermeulen EG, Stehouwer CD, Valk J, van der Knaap M, van den Berg M, Twisk JW et al. Effect of homocysteine-lowering treatment with folic acid plus vitamin B on cerebrovascular atherosclerosis and white matter abnormalities as determined by MRA and MRI: a placebo-controlled, randomized trial. Eur J Clin Invest 2004;34:256-61.
17.    Yang Q, Botto LD, Erickson JD, Berry RJ, Sambell C, Johansen H, Friedman JM. Improvement in stroke mortality in Canada and the United States, 1990 to 2002. Circulation 2006;113:1335-43.