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Im Blickpunkt

Riskofaktoren

Kausaler Zusammenhang zwischen Hyperhomocysteinämie u. kardio-vaskulären Erkrankungen

Große Metaanalysen von retro- wie prospektiven Studien unterstreichen den kausalen Zusammenhang zwischen HHCY und degenerativen Gefäßerkrankungen. Statistische Betrachtungen dieser Daten haben für einen HCY- Anstieg von 5 µmol/L ein relatives Risiko (Odds Ratio) für das Auftreten von ischämischer Herzerkrankung von 1,32, für venöse Thrombose von 1,60 und für Schlaganfall von 1,59 errechnet. Weiterhin zeigten diese Metaanalysen, dass eine Absenkung des HCY-Plasmaspiegels um 3 µmol/L vom vorhandenen Niveau mit einer 16%igen Reduktion des Risikos für ischämische Herzerkrankung, einer Senkung des Thromboserisikos um 25% oder des Schlaganfallrisikos um 24% verbunden sein würde. In einer prospektiven Studie über mehr als 4 Jahre wurde außerdem durch Supplementation mit B-Vitaminen eine signifikante Abnahme der Plaquefläche in der Arteria carotis erzielt. Des Weiteren ist kürzlich eine signifikante Abnahme der Intima-Media-Dicke der Carotis bei Risikopatienten für Schlaganfall nach einjähriger Behandlung mit B-Vitaminen berichtet worden.

Keine Senkung des kardiovaskulären Risikos in Sekundär-Präventionsstudien

Trotz der Korrelation zwischen HHCY und kardiovaskulären Erkrankungen bleibt als wichtiges Glied in der Kausalitätskette die Senkung der Rate von Erkrankungen durch Verminderung des HCY-Spiegels nach Vitamintherapie offen. Weltweit sind derzeit etwa 52.000 Personen in Interventionsstudien zur Klärung eines möglichen Nutzens einer vitaminsenkenden Therapie (Sekundärprävention) eingeschlossen. Erste Interventionsstudien, wie VISP, NORVIT oder HOPE 2, sind mittlerweile abgeschlossen und publiziert worden.

Bei der NORVIT-Studie wurden 3749 Patienten, die maximal 7 Tage vor Studienbeginn einen Myokardinfarkt erlitten hatten, in die Studie aufgenommen und neben der konventionellen Medikation über 3 Jahre zusätzlich mit B-Vitaminen behandelt. HCY wurde signifikant um 28% gesenkt. Eine Risikoreduktion bezüglich der Endpunkte (Herzinfarkt, Schlaganfall) wurde aber nicht gefunden. Neben der fehlenden statistischen Aussagekraft könnten mögliche Therapieeffekte auch überdeckt worden sein, da zahlreiche, die Endpunkte (Schlaganfall und Myokardinfarkt) signifikant beeinflussende Kovariable vor der Auswertung nicht eliminiert worden sind. Zusätzlich wird, bei Betrachtung der Kaplan-Meier Schätzung ein weiterer Schwachpunkt dieser Studie offensichtlich, nämlich, dass die Hälfe der primären Endpunkte schon im ersten halben Jahr der Behandlungsphase auftraten.

In die VISP-Studie waren 3860 Schlaganfall-Patienten eingeschlossen, die über 2 Jahre neben konventioneller Medikation zusätzlich mit niedrig- oder hochdosierten B-Vitaminen therapiert wurden. HCY wurde mit der hochdosierten Vitamintherapie nur um 2 µmol/L (17%) gesenkt. Eine signifikante Beeinflussung der Endpunkte (Schlaganfall, koronare Ereignisse oder Tod) trat nicht ein, obwohl eine signifikante Assoziation zwischen Ausgangs-HCY und den Endpunkten bestand. Mögliche Ursachen für die fehlenden Therapieeffekte sind u.a. eine zu geringe Probandenzahl und eine zu kurze Beobachtungszeit, der Beginn der Folatanreicherung der Getreideprodukte in den USA im Studienverlauf sowie die fehlende Berücksichtigung des Vitamin B12-Status und der Nierenfunktion.

In der HOPE 2 Studie wurden 5522 Patienten mit Gefäßerkrankungen oder Diabetes über 5 Jahre mit B-Vitaminen oder Placebo behandelt und der HCY-Plasmaspiegel um 26%. Das Ergebnis war, dass eine Kombinationsbehandlung mit Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12 bei Patienten mit vaskulären Erkrankungen nicht zu einer Verringerung schwerer kardiovaskulärer Ereignisse führte. Jedoch wurden diese Ergebnisse nur bei 581 behandelten Patienten und 588 Kontrollen, und somit nur bei ungefähr 20% der Gesamtkohorte, bestimmt. Dies stellt eine deutliche Limitation der Auswertung dar. Weiterhin war eine erhöhte HCY Konzentration nicht als Einschlusskriterium berücksichtigt worden und bei den behandelten Personen lag weder ein erhöhter HCY Spiegel, noch ein Mangel an Folsäure, Vitamin B6 oder Vitamin B12 vor. Diesen Tatsachen zum Trotz ist eine Tendenz zu einer fünfprozentigen Risikosenkung durch die B-Vitaminbehandlung zu beobachten. Darüber hinaus ergab eine Subgruppenanalyse der HOPE-2 Studie, dass die Supplementation mit B-Vitaminen zu einer Reduktion des Schlaganfallrisikos um zirka 25% (95%CI 0.59-0.97 p=0.03) führte.

Statistische Aussagekraft von Sekundär-Präventionsstudien

Es ist nahe liegend, dass für die Prüfung der Wirksamkeit einer Behandlung mit B-Vitaminen zur Verminderung des Risikos von Herz-Kreiserkrankungen zunächst Sekundärpräventionsstudien organisiert werden, da bei diesen Studien das Auftreten neuer Herz-Kreislaufereignisse relativ häufig ist und damit die erforderliche Patientenzahl relativ klein gehalten werden kann. Die Probleme solcher Studien liegen aber u.a. darin, dass dabei nicht Behandlung gegen Nichtbehandlung getestet wird, sondern nur konventionelle Behandlung gegen konventionelle Behandlung plus Vitamine. Herz-Kreislaufpatienten haben in ihrer Basismedikation mehrere hochpotente Medikamente, so dass der zusätzliche Effekt der B-Vitamine nur schwer erfassbar ist. Geringe Veränderungen im relativen Risiko erfordern deshalb große Sprünge in der Teilnehmerzahl von randomisierten Studien. Aussagekraft-Berechnungen zeigen daher, dass diese bisherigen Interventionsstudien zu wenig Probanden eingeschlossen haben, um eine statistisch gesicherte Aussage zu liefern. Selbst in Kombination hätten die drei Studien keine ausreichende Aussagekraft gehabt, um eine Senkung des kardiovaskulären Risikos sicher zu erfassen. So ist es auch nicht verwunderlich, wenn diese Studien kein im Sinne der Prävention positives Resultat gezeigt haben. Erst wenn in einigen Jahren die derzeit laufenden Interventionsstudien mit etwa 52.000 Studienteilnehmern abgeschlossen sein werden, wird eine Metaanalyse der Sekundärpräventionsstudien die erforderliche statistische Aussagekraft bekommen, eine Risikosenkung im Bereich von 10%, wie für die koronare Herzkrankheit erwartet wird, statistisch sicher zu erfassen sein.

Signifikante Senkung des Schlaganfallrisikos nach neuer Metaanalyse von Sekundär-Präventionsstudien

In einer neuen Metaanalyse von Sekundärpräventionsstudien - eine Kooperation amerikanischer und chinesischer Universitäten - wurden 8 randomisierte Behandlungsstudien mit B-Vitaminen (Folsäure u. andere B-Vitamine) in Hinblick auf die Veränderung Schlaganfallrisiko analysiert, wobei die Metaanalyse insgesamt 16841 Patienten einschloss. Die wichtigsten Ergebnisse der Metaanalyse sind, dass das Risiko für Schlaganfall durch die Folsäurebehandlung um 18% signifikant gesenkt wurde. Eine Abnahme des Schlaganfallrisikos ergab sich aber erst bei einer Behandlungsdauer über 3 Jahre, wobei das Schlaganfallrisiko dann um 29% niedriger war. Die Risikoreduktion lag ebenfalls deutlich über den Durchschnittswert der Gesamtanalyse, wenn die Patienten keine Schlaganfallhistorie aufwiesen (25%), die Patienten ohne Folsäureanreicherung von Lebensmitteln waren (25%) oder der HCY- Spiegel mehr als 20% gesenkt werden konnte (23%). Die Autoren der Metaanalyse schlussfolgern deshalb, dass Folsäuresupplementation das Schlaganfallrisiko in der Primärprävention deutlich reduzieren kann.

Risikoreduktion von Schlaganfall erst bei über dreijähriger Behandlung

Die Metaanalyse von Wang et al. zeigt außerdem deutlich, dass erst bei einer Vitaminbehandlung von mehr als drei Jahren eine signifikante Risikoreduktion für Schlaganfall zu beobachten ist, während bei kürzerer Behandlung sich kein signifikanter Therapieeffekt zeigt. Damit erhalten die weithin bekannten und häufig überinterpretierten Interventionsstudien VISP, NORVIT und HOPE-2 eine neue Wertigkeit. Die mittlere Behandlungsdauer betrug nur in der HOPE-2-Studie 5 Jahre, war aber in der VISP- oder NORVIT- Studie nur 2 bzw. 3 Jahre. Bereits die HOPE-2-Studie hat trotz relativ kleiner Anzahl von Schlaganfällen in einer supplementären Abbildung zeigen können, dass erst jenseits von 3 Behandlungsjahren die Senkung des Schlaganfallrisikos begann und nach fünf Jahren Behandlung bei 25% lag (145 Schlaganfälle in der Placebo-Gruppe gegenüber 111 Schlaganfällen in der Verum-Gruppe).

Fehlbewertung bisheriger Sekundärpräventionsstudien

Aus den obigen Ausführungen ist zu entnehmen, dass viele Gründe für die Über- bzw. Fehleinschätzung des Stellenwertes der Sekundärpräventionsstudien (VISP, NORVIT, HOPE-2) mit B-Vitaminen anzuführen sind. Dr. David Wald äußerte deshalb, auf de Weltkongress zur Hyperhomocysteinämie 2007, erhebliche Zweifel an der Aussagekraft obiger Studien und führt u.a. den Fehler zweiter Art an, d.h. die B-Vitamine wurden fälschlich als unwirksam eingeordnet. Wie bereits ausgeführt, ist die statistische Aussagekraft der einzelnen Studien überschätzt worden, so dass die Ergebnisse eigentlich, aufgrund der fehlenden Aussagekraft, nicht als Einzelstudien sondern nur als Teile einer Metaanalyse hätten publiziert werden dürfen. Aufgrund der umfangreichen Basismedikation der Studienpatienten ist die Beurteilung einer zusätzlichen Vitaminwirkung sehr erschwert und für eine gesicherte Aussage wird eine hohe Anzahl an Studienteilnehmern erforderlich. Außerdem sind kardiovaskuläre Erkrankungen eine heterogene Entität und unterschiedliche kardiovaskuläre Endpunkte können auch different auf eine Therapie mit B-Vitaminen ansprechen. Die häufig zu kurze Beobachtungszeit der Studien hat sich entsprechend der neuen Metaanalyse als wesentliche Einschränkung für ihre Aussagekraft erwiesen, obwohl aus früheren Studien mit Cholesterinsenkern hinlänglich bekannt ist, dass längere Beobachtungszeiten zur Erzielung einer Risikoreduktion notwendig sind. Deshalb sind randomisierte Interventionsstudien unter drei Jahren auch für eine Metaanalyse von nur geringer Aussagekraft.

Der Beginn der Folatanreicherung der Getreideprodukte in den USA und Kanada im Studienverlauf hat zusätzlich den Erfolg einiger Studien geschmälert, da hierdurch Änderungen des Folatstatus im Kontroll- wie im Behandlungskollektiv eingetreten sind. Wang et al. haben in ihrer Metaanalyse zeigen können, dass von einer Vitamintherapie vor allem die Patienten ohne Folsäureanreicherung der Getreideprodukte profitiert haben.

Auch wies die Studienplanung häufig erhebliche Mängel auf. So wurden in der VISP Studie bei der Patientenrekrutierung der Vitamin B12-Status oder die Nierenfunktion nicht berücksichtigt. Eine Nachauswertung der VISP-Studie unter Ausschluss von Patienten mit Vitamin B12-Malabsorption, von Patienten mit zusätzlicher Vitamin B12-Supplementation (neben der Studienmedikation) und von Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ergab dann eine signifikante 21%ige Reduktion der kombinierten Endpunkte (Schlaganfall, koronare Herzerkrankung und Tod). Bei der VISP-, Norvit- und HOPE-2-Studie waren weder HHCY noch ein schlechter Vitaminstatus Einschlusskriterium für die Studien. In der HOPE-2-Studie wurde nur bei etwa 20% der Studienteilnehmer der HCY-Spiegel gemessen und die mit Vitaminen behandelten Patienten hatten auch keinen Folat-, B6- oder B12-Mangel. Da die Qualität der Patientenrekrutierung auf die spätere Aussagekraft der Studien großen Einfluss hat, sollte diese bei künftigen Studien deutlich verbessert werden.

Folsäureanreicherung der Getreideprodukte in USA und Kanada senkt das Schlaganfallrisiko

Seit 1998 wird in den USA und Kanada die landesweite Folsäureanreicherung von Getreideprodukten im Sinne einer primär-prophylaktischen Maßnahme zur Reduzierung von Neuralrohrdefekten durchgeführt. Gewissermaßen als Nebeneffekt hat sich seit 1998 auch das Auftreten von Schlaganfällen deutlich verringert. Seitdem werden in den USA jährlich etwa 13000 weniger Schlaganfalltote registriert, was einer Abnahme der Schlaganfallmortalität von etwa 10% entspricht. Die geringere Schlaganfallmortalität nach Einführung der Folsäurefortifikation korreliert mit der Verminderung des HCY-Spiegels und wird daher als kausaler Zusammenhang gewertet. Die Reduzierung des Schlaganfallrisikos durch Folsäureanreicherung von Lebensmitteln steht somit im Einklang mit den Aussagen der Metaanalyse von Wang et al. zur Prävention von Schlaganfällen durch Folsäuretherapie in Patientenstudien.

Hyperhomocysteinämie und neurodegenerative Erkrankungen

HHCY ist in vielen Studien auch mit Erkrankungen des zentralen Nervensystems in Verbindung gebracht worden. Epidemiologische Studien zeigen eine positive, dosisabhängige Beziehung zwischen dem HCY-Spiegel und dem Risiko neurodegenerative Erkrankungen zu entwickeln. HHCY und niedrige Serum-Konzentrationen von Folat, Vitamin B12 und / oder Vitamin B6 werden bei älteren demenzkranken Patienten sehr häufig diagnostiziert. Die Daten prospektiver Studien belegen eine kausale Rolle der HHCY in der Ätiologie von AD. Die HCY-Plasmakonzentration ist ein bedeutender Prädiktor für die Abnahme der kognitiven Leistung mit dem Alter. Eine unabhängige Assoziation zwischen Folat- sowie Vitamin B12-Mangel mit Demenz ist ebenfalls berichtet worden. Die durch HHCY und niedrigem B-Vitaminstatus bedingte Hypomethylierung ist mit Schlüsselmechanismen der Demenz in Verbindung gebracht worden, wie die Bildung von Amyloid-Plaques oder die Ablagerung von hyperphosphoryliertem Tau-Protein. HHCY und erniedrigtes Serum-Folat sind weiterhin bei Patienten mit Morbus Parkinson, multipler Sklerose und Depressionen häufig anzutreffen. Aufgrund klinischer Studien wird der HHCY bei der Entwicklung von Epilepsie ebenfalls eine kausale Rolle zugesprochen.

Eine Verminderung des Risikos für die Entwicklung von neurodegenerativen wie psychiatrischen Erkrankungen durch Absenkung HCY-Plasmaspiegels mit B-Vitaminen ist in einigen aber nicht allen Studien gezeigt worden. Die derzeit verfügbaren Studien sind aufgrund ihrer starken Limitationen mit Zurückhaltung zu interpretieren und endgültige Schlussfolgerungen nicht möglich. Zum einen ist die Fallzahl der Studien zu klein und zum anderen die Studiendauer zu kurz, um markante Verbesserungen zu erzielen. Da das Ausgangs-HCY mit der Abnahme der kognitiven Leistungen mit fortschreitendem Alter korreliert, sind keine Verschlechterungen der kognitiven Funktion im prospektiven Studienverlauf als protektiver Effekt der Vitamine zu interpretieren. Weiterhin wurden in vielen Studien Patienten mit schlechten kognitiven Scores eingeschlossen, in denen Vitamine bereits eingetretene morphologische Veränderungen auch nicht mehr beheben können. Zur Untersuchung der Vitaminwirkung sollten Probanden mit moderater Einschränkung der kognitiven Funktion ausgewählt werden. Es sollte darüber hinaus bei der Bewertung der Studien die Tatsache berücksichtigt werden, dass die Möglichkeit der Neubildung von Zellen des Zentralnervensystems vernachlässigbar klein ist, während sich beispielsweise Blutzellen sehr rasch teilen. Daher verbessert eine Vitamintherapie hämatologische Symptome sehr schnell, während die Besserung neurologischer Symptome längere Zeit in Anspruch nimmt und diese sind auch nur teilweise reversibel.

Nach den bisher verfügbaren Studien sollte eine Behandlung mit B-Vitaminen bei Depression und Epilepsie erfolgen. Empfohlen wird eine Behandlung bei Patienten mit M. Parkinson und Demenz, insbesondere im Frühstadium (milde kognitive Beeinträchtigung) und bei Patienten mit einer zerebralen Ischämie und HHCY zur Vermeidung einer erneuten Ischämie. Weitere Studien sind notwendig, um die pathophysiologische Bedeutung der HHCY bei neurodegenerativen Erkrankungen zu untersuchen und allgemeingültige therapeutische Richtlinien festzulegen. Weiterhin kann eine Folatbehandlung bei Vitamin B12-Mangel die Diagnose des B12-Mangels maskieren und irreversible Schädigungen des ZNS hervorrufen. Deshalb wird eine kombinierte Behandlung von Vitamin B12 plus Folsäure sehr empfohlen. Dosierung und Dauer der Vitaminsupplementation sollte individuell festgelegt werden, da eine häufige Malabsorption ein wichtiger limitierender Faktor der Bioverfügbarkeit der Vitamine bei älteren Personen ist.

Wie bereits oben ausgeführt hat eine HCY-senkende Behandlung mit B-Vitaminen in der Primär- und Sekundärprävention von Schlaganfällen bereits gute Resultate zeigt. Durch B-Vitamin-Supplementation könnte somit eine Verminderung des Risikos für neurodegenerative Erkrankungen erreicht werden.