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Grundlagen

Einführung

Homocystein ist eine nicht-proteinbildende, schwefelhaltige Aminosäure des Methioninstoffwechsels. Nur 1 bis 2% des Homocysteins zirkulieren im Blut frei in der reduzierten Form, 70 bis 90% des Plasma-Homocystein sind proteingebunden und die restlichen Anteile sind Disulfide, wie Homocystin oder das gemischte Disulfid Homocystein-Cystein.

Anfang der 60er Jahre wurde erstmals über Homocystinurie als angeborene Störung des Aminosäurestoffwechsels berichtet. Dieser Stoffwechseldefekt ist mit einer drastischen Erhöhung des Homocysteinspiegels im Plasma wie auch einer stark erhöhten Ausscheidung des Oxidationsprodukts Homocystin im Urin verbunden. Unbehandelt entwickeln Betroffene bereits im jugendlichen Alter neben anderen Symptomen schwere atherosklerotische Gefäßveränderungen, geistige Retardierung und Knochendeformationen. McCully formulierte bereits 1969 die Homocystein-Theorie der Arteriosklerose, in der er einen Zusammenhang zwischen dem stark erhöhten Homocysteinspiegel im Plasma und der Atherosklerose bei den Betroffenen vermutete. Nachfolgend wurde in vielen Studien belegt, dass auch moderat erhöhte Homocysteinkonzentrationen im Plasma bzw. Serum eine positive Assoziation mit einem erhöhten Risiko für ischämische Herzerkrankung, venöse Thrombose, periphere arterielle Verschlusskrankheit oder Schlaganfall aufweisen. Die Hyperhomocysteinämie gilt heute als unabhängiger Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und wird für etwa 10% des Gesamtrisikos verantwortlich gemacht. Hyperhomocysteinämie ist außerdem auch Risikofaktor für neurodegenerative Erkrankungen wie vaskuläre Demenz, Alzheimer Demenz oder kognitive Störungen. Besonders ältere Menschen haben durch häufige Vitaminmängel eine hohe Prävalenz an Hyperhomocysteinämie. Eine viel versprechende Möglichkeit wird in der Behandlung der Hyperhomocysteinämie mit B-Vitaminen, und somit einer Senkung eines Erkrankungsrisikos, gesehen.

Homocystein-Stoffwechsel

Homocystein befindet sich am Schnittpunkt zweier Stoffwechselwege, der katabolen Transsulfurierung und dem Remethylierungskreislauf. Homocystein wird entweder zu Cystathionin transsulfuriert oder zu Methionin remethyliert, wobei die Remethylierungsrate von der diätetischen Methioninzufuhr abhängig ist. Bei der Remethylierung nimmt Homocystein eine Methylgruppe von 5-Methyltetrahydrofolat (5-Methyl-THF) auf und bildet Methionin. Die Reaktion findet in allen Geweben statt und wird durch das Vitamin B12-abhängige Enzym Methioninsynthase katalysiert.

Alternativ kann die Methylgruppe auch von Betain geliefert werden. Diese Reaktion ist jedoch vornehmlich auf die Leber beschränkt und deshalb von untergeordneter Bedeutung. Methionin wird zu S-Adenosylmethionin (SAM) transformiert, das als universeller Methylgruppendonor fungiert. Bei der Demethylierung von SAM entsteht S-Adenosylhomocystein (SAH), woraus durch hydrolytische Spaltung Homocystein freigesetzt wird. SAH ist ein potenter Kompetitor für Bindungsstellen von SAM und kann dadurch die Transmethylierung inhibieren. Im katabolen Transsulfurierungsweg kondensiert Homocystein mit Serin zu Cystathionin. Die Reaktion wird durch Cystathionin-ß-Synthase [CBS] katalysiert, einem Vitamin B6-abhängigen Enzym. In einem zweiten Reaktionsschritt, katalysiert durch ?-Cystathionase, einem ebenfalls Vitamin B6-abhängigen Enzym, wird Cystathionin zu Cystein und a-Ketobutyrat hydrolysiert. SAM spielt eine wichtige Rolle in der Regulation zwischen den Stoffwechselwegen Remethylierung und Transsulfurierung. SAM aktiviert die CBS und inhibiert die durch Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) katalysierte Bildung von 5-Methyl-THF.

Bei der Regulation des Verbrauchs von SAM spielt die über die Glycin-N-Methyltransferase (GNMT) katalysierte Remethylierunsaktivität eine wichtige Rolle. Dabei wird die Methylgruppe von SAM auf Glycin (Sacrosin) transferiert. Die Reaktion wird von 5-Methyl-THF stark inhibiert.