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Nachfolgend finden Sie eine ausführliche Darstellung der aktuellen Kenntnisse zum Thema Hyperhomocysteinämie.

Definition und Formen von Homocystein

Homocystein (HCY) ist eine endogene schwefelhaltige Aminosäure, die nicht an der Proteinbildung beteiligt ist (Abbildung 1). Es ist ein kleines Molekül (Molekulargewicht 135 Dalton) mit geringer Wasserlöslichkeit. HCY wird im C1-Kreislauf aus der essentiellen Aminosäure Methionin gebildet. Durch die Remethylierung von HCY kann wieder Methionin entstehen. Cystathionin (CYS) ist ein Abbauprodukt im Katabolismus von HCY, welches durch die Reaktion von Serin mit HCY entsteht. Im Blutkreislauf zirkuliert nur eine geringe Menge von HCY in seiner freien Thiolform. Das übrige HCY kommt hauptsächlich in Form von Disulfidkomplexen vor, in welchen HCY an –SH Gruppen von Plasmaproteinen (hauptsächlich Albumin) gebunden ist. Des Weiteren sind gemischte Disulfide (z.B. HCY mit Cystein) und symmetrische Disulfide (Homocystein = HCY- HCY) beschrieben worden. Die Konzentration von nicht-proteingebundenen HCY-Verbindungen liegt bei etwa 1-2% der Homocysteingesamtkonzentration.

Der Homocysteinkreislauf

Die physiologische Bedeutung von Homocystein ist hauptsächlich durch dessen zentrale Position zwischen drei abzweigenden metabolischen Zyklen (Remethylierung, Transmethylierung und Transsulfurierung) bedingt. Methionin ist der einzig bekannte Präkursor von Homocystein in der menschlichen Ernährung. Es wird in Gegenwart von Adenosin 3-Phosphat (ATP) zu S-Adenosylmethionin (SAM), der Hauptquelle für Methylgruppen bei zahlreichen biologischen Reaktionen, umgewandelt. Durch der Abgabe seiner Methylgruppe entsteht aus SAM das S-Adenosylhomocystein (SAH), das wiederum zu Homocystein hydrolysiert werden kann. Die Transmethylierung ist die einzige bekannte metabolische Reaktion, die im menschlichen Körper Homocystein produziert. Der Abbau von HCY zu Methionin wird durch das Enzym Methioninsynthase (MS) und dessen Kofaktor Methylcobalamin katalysiert. Dabei wird eine Methylgruppe von 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) auf die Methioninsynthase übertragen, welche diese dann an HCY abgibt. Der Homocysteinabbau über den Transsulfurierungsweg, wird durch das Enzym Cystathionin-beta-Synthtase (CBS) katalysiert, welches Vitamin B6 (Pyridoxal 5-Phosphat) als Kofaktor benötigt. Dabei entsteht zunächst Cystathionin, das durch Cystathionase, einem weiteren Vitamin B6-abhängigen Enzym, zu Cystein und alpha-Ketobutyrate abgebaut wird. Cystein kann anschließend zu Glutathion, einem der wichtigsten Antioxidantien im menschlichen Organismus, transformiert werden. HCY spielt, ähnlich wie 5-MTHF, eine wichtige Rolle im C1-Kreislauf. Sowohl HCY, als auch 5-MTHF sind Substrate für die Produktion von Tetrahydrofolat (THF) und Methionin. THF ist eine Folatform, die zur Synthetisierung von Purinen (bei der DNA- Synthese) verwendet werden kann. Bei akutem Methioninüberschuss (nach Einnahme einer Mahlzeit) wird der Homocysteinabbau über die Transsulfurierung bevorzugt. Während eines relativen zellulären Methioninmangels (im nüchternen Zustand) liegt der Schwerpunkt aber auf der Remethylierung von HCY zu Methionin. Die Integrität des HCY-Kreislaufs hängt von der Verfügbarkeit von Vitamin B12, B6 und Folat, sowie anderen wichtigen Schlüssel-Enzymen ab. (Abbildung 2) zeigt die wichtigsten Schritte des HCY-Kreislaufs.

Die Regulation des HCY- Kreislaufs

Der Homocysteinkreislauf ist unter normalen physiologischen Bedingungen streng reguliert. Dabei kann SAM die Transsulfurierung fördern und die Remethylierung hemmen. Sind Folate in Form von 5-MTHF vorhanden, wird die Produktion von SAM aktiviert. SAM kann seinerseits die Bildung von 5-MTHF aus 5,10-Methylenetetrahydrofolat hemmen, indem es das Enzym Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) inhibiert. Im Gegensatz zum Folatmangel geht der Cobalaminmangel nur mit einer leichten Erhöhung von Homocystein einher, da die Wirkung von SAM bei der Aktivierung der Transsulfurierung nicht vom Cobalaminmangel beeinflusst wird. SAM ist der Hauptlieferant für Methylgruppen bei vielen biochemischen Reaktionen im menschlichen Organismus, wie z.B. bei der Synthese von methylierten Phospholipiden (Phosphatidylcholin), Nukleinsäuren, Aminosäuren und Neurotransmittern. Die SAM/SAH Ratio zeigt das Methylierungspotential der Zelle an und besitzt eine höhere Aussagekraft als die absoluten Konzentrationen der beiden Einzelverbindungen. So führt, zum Beispiel, eine niedrige SAM/SAH Ratio, zu einer DNA-Hypomethylierung und beeinflusst somit die Genexpression.

Hyperhomocysteinämie als Risikofaktor

HHCY ist in drei Konzentrationsbereiche unterteilt – moderat, intermediär und schwer. Der Normalbereich und die pathologischen Bereiche sind in (Tabelle 1) angegeben.

Homocystein und kardiovaskuläre Erkrankungen

Große Metaanalysen verschiedener Studien unterstreichen den kausalen Zusammenhang zwischen HHCY und degenerativen Gefäßerkrankungen. Statistische Betrachtungen dieser Daten haben für einen HCY-Anstieg von 5 µmol/L ein relatives Risiko (Odds Ratio) für das Auftreten einer ischämischen Herzerkrankung von 1,32, für venöse Thrombose von 1,60 und für Schlaganfall von 1,59 errechnet. Trotz der Assoziation von HHCY und kardiovaskulären Krankheiten bleibt unklar, ob eine Senkung des Gesamthomocysteins durch eine Vitamintherapie das Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen verringern kann. Ungefähr 65.000 Menschen sind zurzeit weltweit in Interventionsstudien eingebunden, um die möglichen Vorteile einer Vitamintherapie zu untersuchen. In solchen Studien werden die Vitamine zusätzlich zur konventionellen Therapie (z.B. LDL- Senkern, Aspirin etc.) verabreicht. Aus diesem Grund ist es nicht möglich den genauen Einfluss der Vitamine zu ermitteln. Die Nahrungsergänzung mit B-Vitaminen lässt eine Absenkung des HCY-Plasmaspiegels um ungefähr 25- 30% erwarten, während bei Populationen mit einer reinen Folatanreicherung mit einer Erniedrigung von ungefähr 10-15% zu rechnen ist. Eine Senkung des HCY-Spiegels um 25% wurde mit schätzungsweise 10% geringerem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und mit einem um geschätzte 20% geringerem Schlaganfallrisiko in Verbindung gebracht. In einer aktuellen Veröffentlichung wurden 12 randomisierte Studien bewertet, die die Senkung der HCY-Konzentration mittels B-Vitamin-Behandlung untersucht hatten. Eine Poweranalyse der verfügbaren Studien zeigte, dass die Anzahl der Probanden kaum ausreicht, um eine stichhaltige Schlussfolgerung zu ziehen. Aus diesem Grund überrascht es nicht, dass einige dieser Studien keine positiven Ergebnissen im Bezug auf die Prävention erhielten.
In die VISP-Studie waren 3860 Schlaganfall-Patienten eingeschlossen, die über 2 Jahre neben konventioneller Medikation zusätzlich mit „niedrig- oder hochdosierten“ B-Vitaminen therapiert wurden [niedrig (hoch), 20 (2500) µg Folsäure, 6 (400) µg B12, 0,2 (25) mg B6]. HCY wurde mit der hochdosierten Vitamintherapie nur um 2 µmol/L (17%) gesenkt. Eine signifikante Beeinflussung der Endpunkte (Schlaganfall, koronare Ereignisse oder Tod) trat nicht ein, obwohl eine signifikante Assoziation zwischen HCY im Ausgangswert und den Endpunkten bestand. Mögliche Ursachen für die fehlenden Therapieeffekte sind u.a. eine zu geringe Probandenzahl, eine zu kurze Beobachtungszeit, der Beginn der Folatanreicherung von Getreideprodukten in den USA während des Studienverlaufs, sowie die fehlende Berücksichtigung des Vitamin B12-Status und der Nierenfunktion. Eine Nachanalyse der VISP-Studie wurde an einer Untergruppe (2155 Patienten) durchgeführt, die Patienten mit niedrigen (< 250 pmol/l) oder hohen (>637 pmol/l) Vitamin-B12 Werten und Patienten mit Nierenerkrankungen ausschloss. In der Untergruppe, die mit hochdosiertem Vitamin B12 therapiert wurde, waren die kombinierten Endpunkte (Schlaganfall, koronare Herzerkrankungen und Tod) um 21% signifikant gesenkt.
Die Ergebnisse der NORVIT Studie wiesen ebenfalls keine erkennbare Risikoreduktion auf. In die NORVIT-Studie wurden 3749 Patienten, die maximal 7 Tage vor Studienbeginn einen Myokardinfarkt erlitten hatten, aufgenommen und neben der konventionellen Medikation über 3 Jahre zusätzlich mit B-Vitaminen behandelt (Einteilung auf 4 therapeutische Gruppen oder Placebo, 2x2 faktorielles Design). In der Gruppe, die Folsäure und Vitamin B12 erhielt, wurde HCY um 28% signifikant gesenkt. Eine Risikoreduktion bezüglich der Endpunkte (Herzinfarkt, Schlaganfall) wurde aber nicht gefunden. Diese Studie schloss ebenfall vor der Auswertung die zahlreichen Kovariablen nicht aus, wodurch möglicherweise die Endpunkte (Schlaganfall und Myokardinfakt) beeinflusst wurden und therapeutische Erfolge verborgen blieben. Zusätzlich wird, bei Betrachtung der Kaplan-Meier-Schätzungen ein weiterer Schwachpunkt dieser Studie offensichtlich, nämlich, dass die Hälfe der primären Endpunkte schon im ersten halben Jahr der Behandlungsphase auftraten.
Der Titel der neuveröffentlichten HOPE2-Studie „Homocysteinsenkung bei vaskulären Erkrankungen durch Folsäure und B-Vitamine“, ist auf eine bestimmte Art und Weise irreführend. Diese Studie (n= 5522), in der die Patienten mit B-Vitaminen therapiert wurden, schloss Patienten mit vaskulären Erkrankungen oder Diabetes ein. Die Ergebnisse, die berichtet wurden, zeigten, dass die Supplementation, die aus einer Kombination aus Folsäure, Vitamin B6 und B12 bestand, das Risiko von größeren kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit vaskulären Erkrankungen nicht reduzierte. Allerdings waren erhöhte HCY-Werte jedoch nicht als Einschlusskriterium in Betracht gezogen worden. Des Weiteren wurden die HCY-Werte nur bei 591 behandelten Patienten und 588 Kontrollen auf konsekutive Weise gemessen, was die Analyse der Behandlung von HCY auf ungefähr ein Fünftel der Kohorte limitiert, weshalb die Auswirkungen der B-Vitamine auf HCY nur bei diesen Patienten beobachtet werden konnte. Somit hatten die Patienten, die mit B-Vitaminen therapiert wurden, weder einen erhöhte HCY-Spiegel, noch einen Folat-, B6-, oder B12-Mangel. Warum sollten diese Patienten also mit B-Vitaminen behandelt werden? Trotzdem war durch die Vitamintherapie eine Tendenz zu einem um 5% gesenktem Risiko zu beobachten. Darüber hinaus ergab eine Untergruppenanalyse der HOPE2- Studie, dass die Vitamintherapie das Schlaganfallrisiko um ca. 25% gesenkt hatte (95%CI 0.59-0.97 p=0.03).

B-Vitamine senken das Schlaganfallrisiko - Ergebnisse einer aktuellen Metaanalyse

Eine wichtige Metaanalyse, die von Wang et. al (2007) durchgeführt wurde, schloss acht randomisierte Studien mit 16,841 Patienten ein und erbrachte überzeugende Beweise dafür, dass eine Absenkung des HCY-Plasmaspiegels durch eine Folsäuresupplementation das Gesamtschlaganfallrisiko um ca. 18% signifikant senkt. Die Senkung des Schlaganfallrisikos war sogar noch höher, wenn die Therapie länger als 36 Monate dauerte (-29%), wenn das HCY um mehr als 20% abgesenkt wurde (-23%), wenn die Patienten keinen Schlaganfall erlitten hatten (-25%), oder wenn die Patienten keine mit Folsäure angereicherten Getreideprodukte zu sich genommen hatten (-25%). Daraus schloss man, dass die Folsäuresupplementation das Schlaganfallrisiko in der Primär- und Sekundär-Prävention effektiv senken kann. Diese These wird durch die Ergebnisse der Studien aus den USA und Kanada unterstützt, wo die Nahrungsergänzung mit Folsäure seit 1998 zu einem deutlich erniedrigtem Schlaganfallrisiko beiträgt. Die Metaanalyse zeigte außerdem deutlich, dass erst bei einer Vitaminbehandlung von mehr als drei Jahren eine signifikante Risikoreduktion für Schlaganfall zu beobachten ist, während bei kürzerer Behandlung kein signifikanter Therapieeffekt auftritt. Damit erhalten die weithin bekannten und häufig überinterpretierten Interventionsstudien VISP, NORVIT und HOPE-2 eine neue Wertigkeit. Die mittlere Behandlungsdauer betrug nur in der HOPE-2-Studie 5 Jahre, war aber in der VISP- oder NORVIT-Studie nur 2 bzw. 3 Jahre. Bereits die HOPE-2-Studie hat trotz relativ kleiner Anzahl von Schlaganfällen in einer supplementären Abbildung zeigen können, dass erst jenseits von 3 Behandlungsjahren die Senkung des Schlaganfallrisikos begann und nach fünf Jahren Behandlung bei 25% lag (145 Schlaganfälle in der Placebo-Gruppe gegenüber 111 Schlaganfällen in der verum Gruppe). Abschließende Bemerkungen über die Wirksamkeit von B-Vitaminen in der Risikosenkung bezüglich kardiovaskulärer Erkrankungen müssen demnach aufgeschoben werden, bis eine Metaanalyse, die ungefähr 50,000 Patienten einschließt, durchgeführt werden kann.

HHCY und Demenz


Ältere Menschen leiden häufig an B-Vitaminmangel und HHCY, was mit einer erhöhten Inzidenz von Altersdemenzen einher geht. Demenzerkrankungen sind progressive Krankheiten, die sich in Form von Gedächtnisverlust, kognitiver Dysfunktion, Aufmerksamkeitsdefiziten und anderen emotionalen und verhaltensbezogenen Störungen manifestieren können. Es wird erwartet, dass sich die Prävalenz von Demenzerkrankungen alle 20 Jahre verdoppeln wird, bis auf mehr als 80 Millionen Fälle im Jahr 2040. HHCY und Alzheimer Demenz (AD) könnten mit Schlaganfällen oder mikrovaskulären Erkrankungen in Verbindung stehen, da 25% der Demenzfälle auf Schlaganfälle zurückgeführt werden können.
AD macht etwa 60-90% aller von Demenzerkrankungen aus. Nach heutigem Stand der Forschung werden dabei unterschiedliche Proteine strukturell verändert und innerhalb bzw. außerhalb der Nervenzellen abgelagert. In den "amyloiden Plaques", die zwischen den Nervenzellen liegen, wird das Amyloid-Beta-Peptid angereichert und in den "neurofibrillären Faserbündeln" (innerhalb der Nervenzellen) wird das Tau-Protein abgelagert. Des Weiteren reichern sich auch oxidierte Lipide in den Plaques an. Diese Ablagerungen stören die Kommunikation zwischen den Nervenzellen und zerstören letztlich die Nervenzellen selbst. Ergebnisse prospektiver Studien weisen auf eine kausale Rolle der HHCY in der Ätiologie von AD hin. Die Plasmakonzentration von HCY ist ein starker Prädiktor für die Abnahme kognitiver Fähigkeiten. Im Liquor von Demenzpatienten findet man entweder gesenkte SAM- oder erhöhte HCY bzw. SAH-Werte. Patienten, bei denen AD später eintrat haben geringere Liquor-Folat-Konzentrationen als Kontrollpersonen. Somit ergibt sich, dass ein gestörter HCY-Metabolismus bestimmte Stoffwechselwege im Gehirn negativ beeinflussen und damit das Demenzrisiko erhöhen kann.
Vaskuläre Demenz (VD) ist, nach AD, die zweithäufigste Ursache für Demenz bei älteren Menschen. Die VD (oder Multi-Infarkt Demenz) macht 10- 40 % aller Demenzerkrankungen aus. Diffuse periventrikuläre Abnormalitäten in der weißen Substanz und zerebrale Läsionen entstehen durch atherosklerotische Veränderungen der zerebralen Arterien und Arteriolen. Ein erhöhter HCY-Plasmaspiegel gilt als eigenständiger Risikofaktor für zerebrovaskuläre Schäden und vaskulärer Demenz. Außerdem wird HHCY mit karotiden Arterienerkrankungen, makroangiopatischen und mikroangiopathischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems in Verbindung gebracht.
Leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) ist ein Zwischenzustand, zwischen dem normalen Altern und Demenz liegt. Ungefähr 20% der Patienten, die an MCI leiden entwickeln AD oder progressive Demenz innerhalb von zweijährigen Follow-Ups. HHCY steht mit einem erhöhten MCI- Risiko ?Oder (95% CI) 3.1(1.2-8.1)? in Zusammenhang. In der Framingham-Studie wurde eine Verbindung zwischen HCY und der kognitiven Funktion bei älteren Menschen gefunden. Probanden mit erhöhter HCY- Konzentration im Ausgangswert entwickelten nach einigen Jahren, im Vergleich zu Probanden mit einem normalen HCY- Spiegel, eher Demenz. Ähnliche Studien bestätigen, dass höhere HCY- Konzentrationen mit einigen Messungen der kognitiven Funktionen bei älteren Menschen korrelieren. Die Korrelation zwischen den Serumkonzentrationen der B-Vitamine (B12, B6, Folat) und kognitiven Funktionen wurde sogar bei gesunden älteren Probanden dokumentiert.
Die Hordaland-Studie, eine Follow-up Studie, die über einen Zeitraum von sechs Jahren durchgeführt wurde, zeigte, dass die HCY-Plasmakonzentration fortschreitende Gedächtnisabnahme bei älteren Menschen prognostizieren kann. Ungefähr 7-8% der Unterschiede in den kognitiven Funktionen bei älteren Menschen können durch den HCY- Plasmaspiegel erklärt werden. Zahlreiche Studien berichteten von einer markierten und dosisabhängigen Korrelation zwischen dem Gesamthomocysteinspiegel oder B-Vitaminen und Gedächtnisabnahme (Tabelle 2). Viele andere Studien konnten allerdings keine Verbindung zwischen HCY und den kognitive Funktionen erkennen. Die Verbindung zwischen erhöhtem HCY und einer Abnahme der kognitiven Fähigkeiten kann von anderen Faktoren, so wie Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft oder Folgeerkrankungen beeinflusst werden.

Behandlungseffekte und kognitive Funktion

Es besteht ein Interesse daran, herauszufinden, ob Folat und/oder Vitamin B12- Supplementation die kognitiven Funktionen verbessern, oder das Fortschreiten abnehmender kognitiver Fähigkeiten verzögern könnte und ob diese Auswirkungen mit einer Verminderung des Gesamthomocysteins verbunden sein könnten, oder ob sie einzig und allein durch die Vitamine hervorgerufen werden. Zurzeit werden zahlreiche Interventionsstudien, die das Ziel haben, das Auftreten von Symptomen oder ein Fortschreiten der Erkrankungen bei Demenzpatienten zu verlangsamen durchgeführt. Einige, doch nicht alle Interventionsstudien, in welchen Vitamine supplementiert wurden, dokumentierten eine Verbesserung der kognitiven Funktion (Tabelle 3). Im Allgemeinen liegt kein stichhaltiger Beweis dafür vor, dass Folat und/ oder B12 signifikante Auswirkungen auf die kognitiven Funktionen von Probanten hatte, die bereits an Demenz erkrankt waren. Es ist zu beachten, dass alle vorliegenden Studien nur unter Einschränkungen zu beurteilen sind. Zum einen hatten die meisten nur eine kleine Anzahl an Probanden. Zum anderen dauerten sie nicht lange genug an, um eine deutliche Verbesserung dokumentieren zu können. Zu Guter letzt ist ein Anstieg der basalen HCY-Konzentration mit einer Abnahme der kognitiven Funktionen im Alter verbunden. Ein Stillstand dieser Abnahme würde somit eine protektive Wirkung belegen. Es wird angenommen, dass das Sicherstellen einer ausreichenden B-Vitamin-Einnahme als Präventionsmaßnahme effektiver sein könnte, als zur Therapie der Erkrankung.

HHCY und Depressionen

Patienten mit Depressionserkrankungen leiden häufig and Folatmangel. In einer Querschnittsstudie, die 883 ältere, lateinamerikanische, weibliche Personen einschloss (>60 Jahre), litten nur 1% der Probanden an Folatmangel (Serum folate <6.8 nmol/L). Jedoch waren Serumfolat-Werte <25.24 nmol/L (z.B. im “niedrigen-normalen“ Bereich) mit einer Odds Ratio für depressive Symptome von 2.04 (95% CI; 1.38-3.02) assoziiert. Eine Verbindung zwischen Vitamin-B12-Mangel und Depressionen wurde in der “Women´s Heath and Ageing“ Studie, die 700 nicht-demente, behinderte Frauen (Alter >= 65) einschloss, die zusammen wohnten, hergestellt. In einer anderen Studie wurde ein Zusammenhang von erhöhten Plasma-MMA-Werten (>400 nmol/L) mit einer hohen Depressions-Prävalenz gezeigt. Eine Injektion mit Vitamin-B12 (einen Monat lang 1 mg/Woche), führte zu keiner Besserung der Symptome. In einer finnischen Querschnittsstudie, die sich mit männlichen Personen mittleren Alters befasste (46-64 Jahre), wurde ein HCY-Spiegel von >11.4 µmol/L mit einem höheren Depressionsrisiko in Verbindung gebracht. In der Rotterdamstudie, die 112 Probanden mit depressiven Erkrankungen umfasste, wurden niedrige Vitamin-B12-Werte (<258 pmol/L) oder HHCY (tHcy >15 µmol/L) mit einem erhöhten Risiko für Depressionserkrankung assoziiert. Darüber hinaus hatten Probanden, die mit einer schweren, lebenslangen Depression diagnostiziert worden waren, niedrigere Folatwerte, als Probanden ohne Depressionserkrankungen. In einer Studie, die sich mit Patienten befasste, die an schwerwiegenden Depressionen litten, hatte die Hälfte der Patienten einen Gesamthomocysteinspiegel von >11.9 µmol/L. Aufgrund der Rolle, die Folat in der Aufrechterhaltung des Methylierungsstatus spielt, kann eine Störung der Methylierung Stimmungsschwankungen zugrunde liegen. Neueste klinische und experimentelle Studien verbinden Folat, SAM und den Monoamin-Metabolismus wahrscheinlich über den Biopterin Stoffwechselweg. Frühe Berichte dokumentierten eine antidepressive Wirkung von SAM. Letzteres ist bei der Behandlung depressiver Erkrankungen (besonders bei endogener Depression) genauso effektiv wie trizyklische Antidepressiva. Dabei scheint SAM eine schnellere Verbesserung des Befindens zu erwirken als Antidepressiva. Folatmangel kann auch ein Resultat unausgewogener Ernährung bei Patienten mit Stimmungsstörungen sein. Unabhängig davon, ob Folatmangel eine primäre oder sekundäre Rolle bei Depressionserkrankungen spielt, fördert die Regulierung des Folatspiegels die Genesung des geistigen Zustands. Die empfohlenen Mengen für eine bessere Behandlung von Depressionen sind, basierend auf verfügbaren Werten, orale Dosen von Folsäure (täglich 0.8–2.0 mg) und Vitamin B12 (täglich 1 mg).

HHCY im Hinblick auf Osteoporose und Knochenmetabolismus

Überzeugende Ergebnisse klinischer Studien zeigen, dass HHCY und ein gesenkter B-Vitaminstatus das Frakturrisiko erhöhen. Patienten, die an Homocysteinurie leiden, weisen ein beschleunigtes Knochenwachstum, skelettale Deformierungen, platte Wirbelkörper und eine verringerte Knochendichte auf. Prospektive populationsbezogene Studien bewiesen eine enge Verbindung zwischen mäßiger HHCY und dem häufigen Auftreten osteoporotischer Frakturen bei älteren Menschen. Eine Analyse der Werte von 2406 Menschen, die in der LASA und Rotterdamstudie untersucht wurden, zeigte einen 1,4-fachen Anstieg des Gesamtfrakturrisikos pro 5.5 µmol/l Anstieg des HCY-Plasmaspiegels. Resultate von Patienten, die an perniziöser Anämie erkrankt waren, gaben Grund zur Annahme, dass eine Verbindung zwischen der Knochendichte und B-Vitaminmangel bei älteren Menschen besteht. Bei Patienten mit perniziöser Anämie wurden im Gegensatz zu den Kontrollen ein 1,9-facher Anstieg des Risikos von Oberschenkelhalsfrakturen, ein 1,8-facher Anstieg von vertebralen Frakturen, und ein 2,8-facher Anstieg des Risikos von distalen Unterarmfrakturen erkannt. Studien, die die Assoziation von HCY und der mineralen Knochendichte (bone mineral density = BMD) untersuchten fanden entweder keine oder nur eine schwache Verbindung dieser beiden Variablen. Die fragwürdigen Ergebnisse, die Korrelation zwischen HCY und BMD betreffenden, widersprechen nicht den homogenen Befunden im Bezug auf HCY und Frakturrisiko, da die BMD hauptsächlich die Knochenmineralisierung repräsentiert und nur ein integrales Maß des Knochenmetabolismus über einen bestimmten Zeitraum darstellt. Es wurde auch von einer Korrelation zwischen HCY und zirkulierenden Konzentrationen des Knochenresorptionsmarkers, dem menschlichen Kollagen I-Telepeptid (“carboxyterminal telopeptide of human collagen I“, ICTP) berichtet. Weiterhin wurde eine signifikante Korrelation zwischen dem HCY-Spiegel und Serum ß-CrossLaps, einem weiteren Knochenresorptionsmarker gefunden. Die Knochenresorptionsmarker Desoxypyridinolin Crosslinks (DPD) und Tartrat-resistente saure Phosphatase 5b (TRAP5b) zeigten nur schwache Korrelationen mit der HCY-Konzentration. Während der Untersuchungen der “Longitudinal Ageing Study Amsterdam“ (LASA) fand man höhere DPD-Konzentrationen im Urin bei Frauen mit erhöhten HCY-Konzentrationen, was bei Männern nicht der Fall war. In einer Studie, die sich mit post- und perimenopausalen Frauen befasste, korrelierte die HCY-Konzentration positiv mit DPD, aber nicht mit dem Knochenformationsmarker Osteocalcin in Serum, was eine Verschiebung des Knochenmetabolismus zur Knochenresoption hinweist. Die Verbindung zwischen Knochenmarkern und Gesamthomocystein war bei Frauen mehr ausgeprägt als bei Männern. Außer einer erhöhten Knochenresorption kann auch eine reduzierte Knochenformation zu dem Zusammenhang zwischen HCY und dem Frakturrisiko beitragen. Im Großen und Ganzen indizieren die verfügbaren Studien eine signifikante Korrelation zwischen HCY und Knochenresorptionsmarkern, aber keine Verbindung zwischen Gesamthomocystein und Knochenformationsmarkern.

HHCY und Schwangerschaft

HHCY oder eine Beeinträchtigung des B-Vitaminstatus sind Risikofaktoren für Komplikationen während der Schwangerschaft und der Geburt. Homocystein ist eine zytotoxische Verbindung, die das endotheliale System, einschließlich der Plazenta nachteilig beeinflussen kann. HHCY wurde mit Präeklampsie in Verbindung gebracht, da die endotheliale Dysfunktion eine der Hauptkomplikationen dieser Erkrankung ist. Die Ursachen für die Absenkung der HCY-Konzentrationen während einer normalen Schwangerschaft sind weitestgehend unbekannt. Ein Grund könnte die Aktivierung des Metabolismus über den Remethylierungszyklus darstellen, wodurch eine ausreichende Versorgung mit Methylgruppen und Tetrahydrofolat für die DNA-Synthese und viele Methylierungsreaktionen gesichert wird. Homocystein ist bei schwangeren Frauen, die Folatsupplemente erhalten normalerweise niedriger als bei Frauen, die keine Supplementation erhalten.

HHCY und Geburtsfehler

Zahlreiche kongenitale Anomalien könnten durch Folsäuresupplementation vor und während der Anfangsphase der Schwangerschaft verhindert werden. Der genaue Mechanismus, über den die Folsäure ihre Schutzwirkung ausübt, ist noch unklar. Die Rolle des Vitamins im C1-Metabolismus, bei der Nukleinsäuresynthese und für Integrität der DNS biete jedoch einen möglichen Ansatzpunkt. Defekte des Neuralrohrs („Neural tube defects“, NTDs) sind die häufigsten kongenitalen Missbildungen, die mit Folatmangel und HHCY bei Schwangeren in Zusammenhang gebracht werden. Bei Müttern mit Kindern, die an NTDs litten, war die Gesamthomocysteinkonzentration höher, als bei Müttern, die gesunde Kinder zur Welt brachten. Bei niedrigen Folatwerten liegt die Odds Ratio für das Auftreten von NTS bei 2,6 und für das Risiko ein Kind mit NTDs zu gebären bei 3,1. Die neuesten Strategien für die Primärprävention von NTDs enthalten eine Folsäuresupplementation vor der Empfängnis. Im Jahre 1998 wies die „U.S. Food and Drug Administration“ die Anreicherung aller Getreideprodukte mit Folsäure (140 µg/per 100 gr Getreide) an. Ähnliche Richtlinien wurden auch in Kanada, Chile und Ungarn festgelegt. Diese nationalen Gesundheitsrichtlinien legen für Frauen im gebärfähigen Alter einen täglichen Verzehr von mindestens 400 µg/day Folsäure fest. Nach der Anreicherung waren der Folatstatus und die HCY-Konzentration bei diesen Frauen verbessert. Diese Verbesserung des Metabolismus wurde auch mit einer deutlichen Reduktion der Anzahl an Geburtsfehlern (zwischen 15-30%) in Zusammenhang gebracht.

Erworbene Ursachen für leichte bis mäßige Hyperhomocysteinämie

Die meisten Studien konzentrierten sich auf die modifizierbaren Faktoren, die bekanntlich Hyperhomocysteinämie induzieren. Wie in (Tabelle 4) deutlich wird, wurde festgestellt, dass Faktoren, die die Lebensumstände betreffen, wie zum Beispiel Nikotingenuss, häufiger Kaffeeverzehr, wenig körperliche Aktivität und Alkoholismus, HHCY begünstigen können.

Auf die Gesamtbevölkerung bezogen sind die Faktoren, die am wichtigsten sind und deshalb für deren Einfluss auf den HCY-Spiegel untersucht wurden die B-Vitaminmängel, das Alter, die Nierenfunktion, sowie die Lebensumstände. In Fällen von eingeschränkter Nierenfunktion kann die HCY-Konzentration stark erhöht sein. Es gibt Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang zwischen erhöhtem HCY und dem Herzinfarktrisiko bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Eine substanzielle Abnahme der Nierenfunktion könnte der Grund für ein erhöhtes Herzinfarktrisiko bei älteren Menschen sein. Im Allgemeinen haben Frauen niedrigere HCY- Spiegel als Männer. Zwischen Männern und Frauen nach der Menopause besteht dieser Unterschied allerdings nicht.
Es wurde ebenso berichtet, dass Unterschiede zwischen den ethnischen Gruppen im Bezug auf den HCY-Spiegel und Metabolismus bestehen. Farbige haben niedrigere HCY-Spiegel als Weiße. Dies wurde durch einen effektiveren HCY-Kreislauf auf Seite der Transsulfurierung bei Farbigen erklärt. Zielgruppen, bei denen ein HHCY Sreening empfohlen wird sind in (Tabelle 5) aufgeführt.

HCY-Bestimmung, Methoden und voranalytische Bedingungen

Die meisten Forscher sind sich einig, dass HCY in EDTA-Plasma gemessen werden sollte, das innerhalb von maximal 45 Minuten von den roten Blutkörperchen getrennt wurde. Letzteres ist von großer Wichtigkeit, da die roten Blutkörperchen nach der Blutabnahme weiterhin HCY in vitro abgeben, und dass dieser Prozess Zeit- und Temperaturabhängig ist. Deshalb wird empfohlen, dass die Proben nach der Abnahme auf Eis zwischengelagert und dann unmittelbar bei 4?C zentrifugiert werden. Zahlreiche Substanzen wurden benutzt und beschrieben um die HCY-Konzentrationen für eine Dauer von 48 Stunden nach der Blutabnahme zu stabilisieren. Die Nüchternabnahme ist zu bevorzugen, da der Methionin-Gehalt der Nahrung den HCY-Spiegel beeinflussen kann. Es wird damit auch der Vergleich der Ergebnisse mit anderen Studien ermöglicht. Zur Bestimmung des HCY stehen heutzutage mehrere verschiedene Methoden zur Verfügung (Tabelle 6). Darüber hinaus gibt es weitere Einflussfaktoren, die bei der Beurteilung der HCY- Konzentrationen in Betracht gezogen werden sollten. Weitere Methoden und präanalytische Bedingungen für andere metabolische Marker werden in (Tabelle 6) beschrieben.